Как пощупать иммунный ответ

Образование сигнальных комплексов МНС с пептидами (peptide) и TCR с CD4 между золотыми наночастицами (Au). Иллюстрация Physorg

В школе учат, что на смену неандертальцам пришли кроманьонцы – анатомически и физиологически более продвинутые современные люди. Одни исследователи склонны считать, что произошло банальное выедание – более продвинутые кроманьонцы съели менее продвинутых неандертальцев. Другие эксперты настаивают, что неандертальцы и так уже загибались и сошли с европейской арены за несколько тысяч лет до прихода смены.

Естественно, что молекулярные биологи смотрят на все эти теории со своей колокольни, доказывая, что все дело в разной геномике представителей двух видов. Это подтверждается, кстати, и сходным различием на молекулярном уровне между людьми (Ноmо) и их ближайшими африканскими родственниками – шимпанзе.

В защиту молекул выступает известный немецкий палеогенетик Сванте Паабо, расшифровавший в лейпцигском Институте эволюционной антропологии все геномы, какие только можно. В журнале «Труды АН США» он выступил со статьей, среди авторов которой мы видим в том числе имя российского академика Анатолия Деревянко. Ученые проанализировали 17 367 генов, кодировавших белки у двух неандертальцев, живших в Хорватии и Испании. После этого было проведено сравнение этих данных с последовательностями генов ныне живущих людей. Сравнение оказалось не в пользу первых, поскольку их геномная вариабельность оказалась значительно ниже. К тому же в генах неандертальцев накопилось много мутаций, которые привели к неблагоприятным изменениям структуры протеиновых молекул.

Одновременно журнал Science опубликовал данные сотрудников Иерусалимского университета, которым помогали коллеги из Германии и Испании. Эта научная команда с Паабо во главе обнаружила около 2000 областей генома с разным метилированием (своеобразная молекулярная изоляционная лента). Выявлены были не структурные различия в геномах неандертальца и человека, а модификационные, то есть изменения ДНК за счет присоединения метильных групп СН3, что необходимо для регулирования активности генов. Различия в «тюнинге» работы генов и предопределили победу вида Homo sapiens на исторической арене.

Мы уже привыкли к мультиплексам, например многозальным кинотеатрам. ДНК в ходе геномных исследований тоже показывает себя как самый настоящий мультиплекс, по крайней мере так полагают авторы еще одной статьи в журнале «Труды АН США». Речь идет о новом методе определения работы четырех репаративных систем ДНК, цепи которой рвутся по разным причинам, в том числе и физиологическим. Авторы метода сотрудники Массачусетского технологического института (MIT) проверили ДНК 24 человек, выявив существенную вариабельность систем восстановления целостности цепей ДНК, активность которых могла различаться у разных людей. Сообщение встретили на ура в американском Раковом обществе, поскольку у онкологов теперь появится возможность значительно точнее определять риск развития опухоли и как ее клетки отвечают на химиотерапию.

Одна из наиболее часто встречающихся форм рака крови – лимфобластическая лейкемия разной степени агрессивности и остроты течения. Лимфобласты – это стволовые клетки костного мозга, дающие, в частности, 

Т-лимфоциты, призванные защищать нас от болезней, в том числе и раковых. Молекулярные иммунологи относительно давно знают, что Т-лимфоциты, «хелперы» (от help – помогать), необходимы для запуска иммунного ответа. Именно Т-хелперы поражаются в первую очередь вирусом иммунодефицита, который «садится» на белковый рецептор Т-клетки (TCR – T-cell receptor). Подобные контакты происходят также между TCR и большим комплексом гистосовместимости (МНС).

Молекулы МНС встроены в клеточные мембраны, сигнализируя иммунной системе, что клетки свои, поэтому на них не надо нападать. Паролем «мы свои» служит небольшой пептид из 8–10 аминокислот, который молекула МНС предъявляет TCR. В случае различных нарушений пароль оказывается ложным и на молекулярном дисплее Т-лимфоцита появляется Access Denied, то есть клетка не пропускается в Интернет организма. Вместо этого она подвергается атаке аутоиммунных лимфоцитов, самой простой формой чего является различная аллергия.

Все это хорошо известно, но до сих пор не удавалось увидеть, поскольку молекулы слишком уж малы. Журнал Nano Letters опубликовал описание новой системы, предложенной нанотехнологами Калифорнийского университета Беркли (пригород Сан-Франциско), которым помогали ученые Национальной лаборатории Лоуренса.

Устройство представляет собой стеклянную подложку с фрагментом клеточной (двуслойной фосфолипидной) мембраны с молекулами МНС между золотыми «каплями» соответствующего размера (расстояние между ними может составлять 30–200 нм). Сверху на них налагается другая мембрана с молекулами TCR и CD4 (комплекс размером в несколько десятков нанометров), в результате чего возникает взаимодействие сигнальных молекул (иммунного ответа). При этом золотые наночастицы, расположенные в вершинах гексагона (пчелиной соты или графеновой ячейки), представляют собой великолепные сенсоры образования больших молекулярных комплексов. Недаром реакцию золота авторы назвали «тактильной сенсорикой».

Такой подход «ощупью» имеет высочайшее молекулярное разрешение, степень которого недостижима с помощью других методов. Думается, что тактильный метод позволит выявлять раковые антигены на поверхности клеток, а также определять число разрывов ДНК и степень ее метилирования.