Загадка "испанского" гриппа

НЕОБЫЧАЙНО гибельная пандемия "испанского" гриппа 1918-1919 годов проникла практически в каждый уголок земного шара. Своеобразность клинической картины болезни, наличие разнообразных осложнений, появление случаев заболевания с картиной общей тяжелой интоксикации и, наконец, большая смертность среди больных легочными формами - все это заставляло врачей думать, что перед ними не обычная инфлуэнца, а совершенно новая ее форма. Такая точка зрения держалась до расшифровки генома вируса "испанки" в конце XX столетия.

Но с таким трудом добытое знание поставило исследователей в тупик - оказалось, что убийца 22 млн. человек не имел серьезных отличий от известных сегодня менее опасных пандемических штаммов вируса гриппа ни по одному гену.

СОВЕРШЕННО ЗДОРОВЫЙ ВИРУС

Когда сотрудники Института патологии армии США в Вашингтоне (Armed Forces Institute of Pathology, Washington) в середине 1990 годов начали эти исследования, то в их распоряжении имелись: 1) фиксированные формалином срезы тканей американских военнослужащих, погибших во время пандемии 1918 года; 2) трупы членов так называемой миссии Теллера, трагически погибшей почти в полном составе от "испанки" в ноябре 1918 года и захороненной в вечной мерзлоте Аляски. Кроме того, в распоряжении исследователей были современные методы молекулярной диагностики и твердое убеждение, что характеристика генов вируса может помочь объяснить механизмы, посредством которых новые пандемические вирусы гриппа размножаются в организме человека.

Прежде всего они генетически подтвердили известные с конца 1930 годов ретроспективные серологические данные, что возбудитель "испанки" представлял собой вирус гриппа серотипа H1N1. Но антигенные свойства вируса, объясняя многое в его эпидемической значимости, мало что давали для понимания причин массовой гибели населения планеты во время пандемии гриппа 1918 года.

Исследование генов вируса "испанского" гриппа позволило предположить наличие общего предка - птичьего вируса, как для поколений вируса H1N1 человека, так и для аналогичного вируса свиней. Было высказано предположение, что штамм 1918 года является предком современных эпидемических вирусов гриппа свиного и человеческого происхождения. Но результаты дальнейших исследований стали вызывать больше вопросов, чем давать ответов.

Выяснилось, что вирус "испанки" не был "эпидемической новинкой" 1918 года - его "предковый" вариант "проник" в человеческую популяцию приблизительно в 1900 году и циркулировал в ограниченных популяциях людей почти 18 лет. Поэтому его гемагглютинин (НА), распознающий клеточный рецептор, который обеспечивает слияние мембраны вириона с мембраной клетки, подвергся "давлению" со стороны иммунной системы человека еще до того, как вирус вызвал пандемию 1918-1921 годов. Например, последовательность НА1 вируса "испанки" отличалась от ближайшего "предкового" птичьего вируса на 26 аминокислот, в то время как Н2 1957 года и НЗ 1968 года различались на 16 и 10 соответственно.

Более того, анализ генов НА показал, что вирус "испанки" проник в популяцию свиней в 1918 году и циркулировал там, практически не изменяясь, еще не менее 12 лет, не приводя к пандемическим вспышкам гриппа. Вирусы же "испанки", циркулировавшие в пандемию 1918-1919 годов среди людей в разных районах США, практически не отличались друг от друга по структуре генов НА и NA.

Другой механизм, посредством которого вирус гриппа "ускользает" от действия иммунной системы, заключается в приобретении участков, маскирующих участки антигенов, распознаваемые антителами (эпитопы). Однако современный вирус H1N1 имеет 5 таких участков в дополнение к 4, найденным у всех птичьих вирусов. Вирус "испанки" имеет только 4 консервативных птичьих участка. То есть он не мог "не замечаться" нормально функционирующей иммунной системой людей и благодаря этому размножаться до тех количеств, когда борьба с ним становилась для организма человека бесполезной.

Американскими исследователями были предприняты попытки обнаружить у вируса "испанки" две известные мутации гена НА, способные расширить "поражающую" способность вируса к другим тканям.

Теоретически такой подход к выяснению причин смертоносности вирусов "испанского" гриппа был вполне оправдан. Отдельные штаммы вируса гриппа птиц подтипов Н5 и Н7 являются высоко-патогенными для некоторых видов птиц, включая домашних кур. Подобная мутация ранее не была описана в образцах вируса гриппа млекопитающих. Для подтверждения гипотезы, что штамм 1918 г. имеет аналогичную мутацию, были разработаны специальные тесты, однако никаких мутаций у вируса "испанки" не было найдено.

Клинические и патологоанатомические находки того времени также не дают основания считать, что вирус обладал повышенной тропностью к другим тканям за пределами респираторного тракта. То есть у вируса, убившего 22 млн. человек, не оказалось структур, которые бы позволили ученым понять механизм этого массового убийства, а может быть, с их помощью и самим получить такого "убийцу", на всякий случай, конечно, например для изучения "причин появления среди людей опасных вирусов" и т.п.

Таким образом, массовая гибель людей состоялась в отсутствие их убийцы. Вместо него на "месте преступления" был найден какой-то беспомощный инвалид, но не имеющий алиби.

В конечном итоге опубликованные результаты американских военных исследователей подталкивают нас к выводу, что причины феномена "испанского" гриппа нельзя вскрыть лобовой атакой на геном вируса серотипа H1N1. Анализ публикаций о следующих пандемиях показывает наличие клинических форм гриппа, сходных с "испанкой", уже в эпоху антибиотиков, то есть тогда, когда в распоряжении врачей появились мощные средства борьбы с вторичными пневмониями. Аналогичные клинические формы гриппа периодически появляются при эпидемическом распространении других серотипов вируса.

ЗАГАДКА ПАТОЛОГИИ

За то, что пневмония не являлась основной причиной смертности людей во время пандемии 1918-1919 годов, а лишь сопутствовала ей, говорит неоднократно отмеченное патологоанатомами того времени несоответствие прижизненной клинической картины действительному поражению легочной ткани умерших людей.

Обычно исследователи пандемии мало обращают внимание на еще один важный синдром "испанки" - сердечно-сосудистый. Быстро нарастающее поражение сердечно-сосудистой системы, резкое падение кровяного давления, помрачение сознания, геморрагии развивались у больных даже раньше, чем осложнения со стороны легких. Эти симптомы современники пандемии приписывали действию токсинов неизвестного бактериального возбудителя болезни. Но сегодня установлено, что генов токсинов с подобным механизмом действия геном вируса гриппа не содержит. Механизм его патогенного действия носит более сложный и опосредованный организмом хозяина характер.

Возникает вопрос: когда же появилось само явление, названное в 1918 году "испанским" гриппом?

Ретроспективный анализ пандемий гриппа свидетельствует о том, что "злокачественные" эпидемии с геморрагическими и легочными симптомами охватили Англию и Италию во время пандемии 1729 года. Тогда в Англии по смертности среди населения ее сопоставляли с "Великой лондонской чумой 1665 года". Аналогично жестоким образом и с теми же симптомами проявила себя в Лондоне и Париже пандемия гриппа 1836-1837 годов. Сходные эпидемии гриппа наблюдали среди "туземцев" в 1843 году на севере Сибири профессор Миддендорф и доктор Кашин в 1859 году под Иркутском.

Конечно, этих наблюдений недостаточно, чтобы установить периодичность появления "испанки", но они все же позволяют нам предположить, что для ее возобновления необходима смена нескольких поколений людей, а не изменение серотипа вируса гриппа. Кроме того, в эпидемиологии "испанки" есть еще одна закономерность. Болезнь появляется только в отдельных популяциях населения, иногда даже в больших, но никогда не приобретает всеобщего характера. В пандемию 1918-1919 годов в России "испанский" грипп был менее опасным, чем в европейских столицах и в отдельных регионах США. (Эпидемия унесла жизни 675 тыс. американцев. Демографический удар был таким сильным, что привел к снижению средней вероятной продолжительности жизни в США более чем на 10 лет.)

Другая странность "испанки" - молодой возраст погибших людей, не может быть объяснена наличием иммунитета у людей старшего поколения, оставшегося после пандемии 1889-1892 годов, так как, по данным серологической археологии, она была вызвана вирусом серотипа H2N2. Жертвами пандемии "испанки" в основном стали люди, не перенесшие грипп в ту пандемию (см. рис.).

ФЕНОМЕН "ИСПАНКИ"

Таким образом, изучение эпидемиологии, клиники и патоморфологии "испанки" не дали удовлетворительного объяснения загадкам вируса гриппа, вызвавшего пандемию 1918-1919 годов. Но тогда остается предположить, что объяснение данного феномена скрыто в структуре генома людей, погибших в эту пандемию.

"Испанка" - это гиперреакция хозяина на возбудитель гриппа, эпидемическая выраженность которой зависит от частот отдельных генов, накопившихся в человеческой популяции за определенный период времени. Если придерживаться этой точки зрения, то становится понятным как появление эпидемий типа "испанки" (накопление высокочувствительных к вирусу гриппа генотипов), так и их прекращение на длительный период времени (элиминация вирусом гриппа этих генотипов).

Предложенная гипотеза может найти подтверждение в результате молекулярного исследования геномов людей, погибших во время пандемии "испанки" 1918-1919 годов. Видимо, последнее слово в раскрытии загадки "испанского" гриппа будет сказано в ходе реализации международного проекта "Геном человека".

P.S. По-видимому, попытки найти объяснения высокой смертности при пандемии "испанского" гриппа только путем исследования особенностей возбудителя болезни изначально были обречены на неудачу. В инфекционном процессе участвуют две стороны, а изучалась только одна из них.

Но не только американские, но и российские ученые имеют возможность приоткрыть тайну пандемии "испанского" гриппа. В архивах некоторых российских прозектур, существовавших до 1918 года, возможно, еще сохранились макро- и микропрепараты тканей людей, погибших в ту пандемию. Известно, что в начале 1960 годов с ними проводил исследования киевский патологоанатом Н.Е. Боцман. Причем он получал образцы из 6 прозектур Москвы и Одессы. Все препараты находились в хорошем состоянии (см. Боцман Н.Е., Патоморфологические проявления "испанского гриппа" 1918-1920 годов и азиатского гриппа 1957 г. / "Врачебное дело", 1960, # 11, с. 105-108).

Однако теперь внимание молекулярных биологов должно быть уделено вариантам некоторых генов людей. Ведь исследование исторического материала показывает, что "испанка" имеет свойство возвращаться.