Максим Ухин
Рецептор боли с тремя субъединицами разного цвета; справа – обезболивающее действие нового препарата FCH, не проходящего в мозг; в середине его сине-голубая молекула в ферментном «кармане» pocket-рецептора. Иллюстрация Physorg
Богом врачевания у древних греков и римлян был назначен Асклепий. По его имени назывались асклепионы, в которых страждущим предлагались лечебное питание и водные процедуры. Этой физиотерапией пользовались и члены александрийской секты терапевтов, свято верившие в благотворное действие лечебных ванн…
У Асклепия были две дочери – Гигейя и Панакия. Первая ратовала за чистоту и гигиену, а вторая обещала спасение от «всех болей». Быстрое, но временное облегчение давал прием того, что давал млечный сок маковых коробочек, названный по имени бога сна Морфея. Для этих же целей обитатели Северной Африки уже 15 тыс. лет назад использовали листья кустарника хвойник, или эфедру (лат. Ephedra). Это показали раскопки в одной из марокканских пещер, расположенной у моря к востоку от города Танжер. Производные эфедры и сегодня широко используют, чтобы облегчить страдания людей от боли.
Известно, что болевые импульсы идут в мозг с периферии по нервным отросткам-аксонам. Блокирование прохождения этих импульсов аналгетиками осуществляется связью последних с белковыми мю-рецепторами. И все было бы хорошо, если бы, с одной стороны, не развивалось привыкание, требующее все большие дозы для достижения обезболивающего эффекта, а с другой – возникновение зависимости (dependence), приводящей к разрушению личности.
Врачи и ученые предпринимают усилия с целью создания таких обезболивающих, которые блокировали бы боль уже на периферии без «передачи» в мозг болевого сигнала. Установлено, что боль ощущается при возбуждении нейронов, которое начинается с поступления ионов кальция в их цитоплазму.
В норме клеточная мембрана непроницаема для ионов. Чтобы проникнуть в клетку, ионы должны пройти через встроенные в мембрану так называемые ионные каналы, встроенные в клеточную мембрану. Роль «вахтеров», открывающих доступ в клетку для ионов, выполняют специальные белковые рецепторы. Отказ генов, кодирующих синтез канальных белков, может приводить к самым разным последствиям. Так, в медицинской литературе описан случай рождения двух мальчиков с врожденным иммунодефицитом. Это стало следствием «встречи» в их геномах мутантных форм гена CRAC, отвечающего за синтез белка – регулятора поступления кальция в клетку.
У некоторых кальциевых каналов имеются участки VSD, представляющие собой сенсоры электрического потенциала (VSD – Volt Sensitive Domain). Около полувека назад Нобелевскую премию вручили за открытие G-белков (протеинов), использующих энергию «родственника» молекулы АТФ – ГТФ-GTP. Отсюда и название этого класса подмембранных протеинов.
Особенность G-рецепторов – наличие у них под оболочкой трех белковых субъединиц (альфа, бета и гамма), взаимодействие которых определяет проведение сигнала в цитоплазму клетки. В университете шведского города Линчепинга исследовали молекулярный механизм, определяющий функцию канала. В опытах шведских исследователей у кальциевого рецептора отщепление альфа-субъединицы подавляло открытие ионной поры.
Выявленный механизм действия белка обещает создание лекарств, которые будут подавлять VSD еще на пре-синаптическом уровне, не пропуская передачи болевого импульса, отмечается в статье в журнале Science Advances. Выявление мишеней воздействия очень важно для молекулярных фармакологов. Для определения молекулярной структуры рецептора использовали криоэлектронный микроскоп, позволивший также увидеть отщепление альфа-субъединицы G-протеина. Речь идет о белке в мембране болевого нейрона, входящего в скопление спинного-дорзального корешка (DRG – Dorsal Root Ganglion).
В Стокгольме удалось хемо-генетически подавить выраженность рецепторов на уровне корешка. И это блокировало передачу болевых импульсов воспаления «наверх» – в мозг. Нечто подобное происходит при заморозке зуба и ушиба.
Авторы считают, что структурно-направляемый подход позволит быстрее создавать необходимые обезболивающие нового поколения, которые не будут «пропускать» боль в мозг.
