Биологи смогли повернуть время вспять

Нуклеосома с синей спиралью ДНК: синие «метки»-маркеры показывают изменение гистонов при повышении температуры, красные – солености.

В 1809 году был опубликован один из основополагающих трудов по зоологии – «Философия зоологии». Его автор, французский естествоиспытатель Жан Батист Ламарк использовал латинское слово «радиация» для описания «лучей» изменчивости. Расходящиеся в разные стороны «лучи» развития помогают организмам внедриться в разные ниши, в которых возникшие изменения помогают всему живому и даже вирусам приспособиться к условиям. Однако проблема с адаптивной радиацией (АР) заключалась в том, что не объяснялся механизм процесса. Между тем АР имеет самое непосредственное отношение и к нам.

В клетках нашего организма ДНК упакована в хромосомы ядер. ДНК-протеиновый комплекс образует нуклеосомы, или тельца с нуклеиновой кислотой. Эта кислота, в свою очередь, навита на гистоны, или белки, которые могут метилироваться, то есть присоединять метильные группы – СН3. Присоединение их меняет активность генов, в результате чего уже на стадии 64 клеток эмбриона намечается адаптивная радиация будущих клеточных линий, дающих ткани и органы.

В Гейдельбергском университете исследователи были очень удивлены, что клеточная специализация начинает так рано. Среди 64 клеток эмбриона они увидели две клетки, из которых затем будут развиваться нейроны, будущие клетки мышц и т.д. Детали определили в Кембридже, окрасив в разные флюоресцентные цвета маркеры разных зародышевых клеток. Один из них представляет белок GATA, названный по квартету букв генетического кода ДНК в эмбриональных стволовых клетках (ЭСК). В них затем «включается» ген костного морфогена (ВМР), который необходим для развития костей и костного мозга, то есть органа кроветворения. О роли нуклеосом рассказали в журнале Nucleic Acids Research сотрудники Барселонского университета. Они выявили около 200 аминокислот, модификация которых определяет реакцию клеток на повышение температуры и солености.

Известно, что физики считают время необратимым, с чем категорически сегодня не согласны биологи, научившиеся омолаживать клетки, например фибробласты кожи, вырабатывающие внеклеточные волокна (и в частности коллаген). Процесс, за открытие которого была присуждена Нобелевская премия, имеет то преимущество, что полученные клетки после их «возвращения» в организм не вызывают реакции отторжения. И это понятно, ведь геном их не меняется. В опытах с лабораторными крысами такой подход дал нейроны, которые после подсадки в кору значительно уменьшил зону поражения, вызванного экспериментальным инсультом.

Присоединение метильных групп –СНз к ДНК (розовая стрелка). Иллюстрации Physorg

Авторы работали с мышами линии rd (rod degeneration), представляющими собой модель точечной дегенерации ретины (макулодистрофия) – у пожилых людей. Причиной гибели светочувствительных палочек сетчатки является нарушение в генной паре Wnt-катенин. Мутации первого гена приводят к бескрылости мух (wingless), а выключение второго – к рождению мышат с мозгом, который в 2–3 раза больше нормального.

Катенин – это белок, ассоциированный с кадгерином, представляющим собой протеин клеточной адгезии, активируемым ионами кальция. Кадгерин очень важен для соединения клеток друг с другом и с волокнистой подложкой. Химическое репрограммирование фибробластов в Техасе осуществляли с помощью пяти «малых молекул» (small molecules). В этой пятерке был и растительный яд форсколин, известный стимулятор эмбрионального развития ретиноевая и аминокислота таурин, обнаруживаемая в бычьей желчи. Желчь «разбивает», эмульгирует, жиры и пробивает поры в клеточных мембранах, состоящих из фосфолипидов.

После введения под сетчатку rd-мышей генетически модифицированных клеток, полученных из фибробластов, часть их развилась в светочувствительные палочки, о чем свидетельствовало их зеленое свечение. Успех частичного восстановления зрения был достигнут у 6 из 14 животных (43%). Но значение работы несколько шире, поскольку пара генов Wnt-катенин задействована и при раковом росте. Выяснилось, что Wnt передает свой сигнал внутриклеточному катенину через фермент альфа-киназа. Нарушения альфа-киназы приводит к туморообразованию (Akt – Alpha kinase tumor). В общем, техасцы создали хорошую модель генных модификаций, на которой можно будет проверять новые противоопухолевые лекарства.