ДНК-антибиотики оказались очень перспективны в борьбе с бактериями-мутантами

Золотистый стафилококк, устойчивый к действию метициллина. Иллюстрация Physorg

При генетическом заболевании муковисцидоз клетки выделяют слишком много слизи с белком муцином. Это питательная среда для разного рода микробов. Их рост и призваны сдерживать мощные антибиотики, в том числе и применяемый для лечения людей, страдающих от кишечной палочки E. coli, устойчивой к другим антибиотикам. С такой же проблемой сталкиваются врачи, у пациентов которых обнаруживается MRSA, или золотистый стафилококк, устойчивый к метициллину.

В 2019 году специалисты клиники Майо в г. Рочестере предложили так называемые аптамеры (от лат. aptus – подходящий, соответствующий). Аптамеры представляют собой разной длины цепочки нуклеотидов («букв» ген-кода), проявляющие сродство к протеинам. В этом нет ничего удивительного, поскольку в природе нуклеиновые кислоты чаще всего оказываются в хромосомах в комплексе с белками, а включение генов (их транскрипцию) в клеточном ядре осуществляют белковые транскрипционные факторы.

В Рочестере подобрали аптамер к протеину, выполняющему на поверхности клеток функцию рецептора, улавливающего белок эпидермального фактора роста (HER – Human Epidermal factor Receptor). Этот протеин был открыт на активно делящихся клетках кожного эпидермиса, откуда и его название. Однако он есть и на клетках покровного эпителия. Аптамер связывается с HER, в результате комплекс с поверхности клеток «утягивается» в цитоплазму, где подвергается расщеплению.

Так ученые вдобавок к моноклональным антителам, обладающим побочными эффектами, получили неплохое средство борьбы с активно делящимися клетками. Однако время жизни аптамеров в плазме крови весьма непродолжительно. Для преодоления этого недостатка в клинике Майо создали ДНК-тетраэдры, или четырехвершинники. Новый ДНК-робот получил название «нуклеиновая кислота с тетраэдральной рамой» (tFNA – tetrahedral Framework Nucleic Acid). К нему подцепили специфичный аптамер, что резко увеличило его время жизни и эффективность.

Клеточный рост и размножение требуют активации протеинов, чему способствуют ферменты протеин-киназы (РК), которые «кинируют»–переносят энергоемкие фосфатные группы. Сегодня в распоряжении врачей имеется несколько эффективных ингибиторов РК, активно применяющихся в клиниках. Однако сотрудники Технологического университета в Мюнхене решили испробовать действие двух из 232 блокаторов РК – регорафениба и сорафениба – на упомянутом стафилококке MRSA.

На молекулярном уровне механизм действия на энзимы одинаков. Сорафениб оказался эффективен не только против отдельных клеток микроба, но и его биопленок. Производное лекарства РК150 оказалось в 10 раз активнее антибиотиков, применяемых против MRSA, а также других против других микроорганизмов. О своем успехе немецкие химики сообщили в приложении к журналу Nature.

Вполне возможно, что в борьбе с двумя видами патологии будут полезны и производные эфавиренза, применяемого против ВИЧ. Средство блокирует фермент цитохром Р450, который удаляет из мозга до 80% нефункциональных жиров. Действие многообещающих производных ингибитора изучала Ирина Пикулева с коллегами из Кейз-Уестерн Резерв университета в г. Кливленде. Но пока более реальной считают все же ДНК, основная масса которой содержится в клеточном ядре, однако небольшие ее количества присутствуют в митохондриях, вырабатывающих молекулы АТФ («энергетическая валюта» живой клетки).

Сотрудники Института биологических исследований в калифорнийском г. Ла-Джолла установили, что митохондриальная ДНК защищает ядерный геном. Статья исследователей опубликована в журнале Nature Metabolism. Тысячи копий митохондриальных плазмид образуют нуклеоиды, сигнализирующие о воспалении, связанном с вирусной атакой. При этом сигнал стимулирует ген синтеза интерферона. У мышей с выключенным геном нарастает уровень повреждений ядерной ДНК. У обычных мышей ген стимулирует починку (репарацию) ДНК после облучения животных. Ученые в связи с этим назвали митохондриальную ДНК «канарейкой» клеточного стресса. Эти птички, как известно, чутко улавливают в угольных шахтах появление метана.

Уже десять лет как ученые освоили технологию изготовления из синтезированных ДНК оригами. Для борьбы с мутантными микробами в Кембридже предложили ДНК-оригами из цепочек 150–200 нуклеотидов, соединенных со специфическими аптамерами. Новый конструкт был использован для доставки пептида, представляющего собой часть антимикробного фермента лизоцима. Он защищает слизистую глаз и носоглотки, эпителий кишечника и легких. ДНК-оригами оказались эффективными против грам-положительной Bacillus subtilis и грам-отрицательной E. coli. Использование РНК-аптамера способствовало блокированию биотина (витамина Н), который необходим для роста клеток.

Все эти сообщения позволяют надеяться, что на помощь антибиотикам идет новый арсенал воздействия на клетки как ядерные, так и безъядерные, угрожающие здоровью человека.