Двойная мишень при борьбе с лейкемией

Цепи ДНК, на одной из которых фермент полимераза синтезирует РНК (голубой). Иллюстрация Physorg

Диадемой в ее первоначальном виде называли ленту, повязываемую для удержания волос. Такую диадему можно видеть на античных монетах с ликом Александра Македонского. Название происходит от греческого слова DEIN – связывать, повязывать. В молекулярной биологии есть однокоренной термин – десм. Роль десм, удерживающих клетки вместе, выполняют белковые молекулы клеточной адгезии (САМ – Cell Adhesion Molecules). При их «вымывании», например во время мытья или стирки, кожа рук разрыхляется и белеет.

«Диадемы» клеток очень важны для их физиологии, поскольку сигналы с САМ передаются через клеточную мембрану в подоболочечное пространство с его цитоскелетом. Однако клеточный скелет отнюдь не закостеневший орган, а весьма динамичный. Это и понятно, ведь клеточные преобразования необходимы при заживлении ран, миграции иммунных лимфоцитов (Т-клеток) к очагу воспаления и т.д. Исследователи из Гарварда с помощью нацеливания САМ сумели уменьшить мобилизацию Т-клеток к очагам сосудистого воспаления, развивающегося после инфаркта сердечного миокарда. 

Атаку на молекулы адгезии, вернее на их гены, осуществляли с помощью молекул РНК, после чего продукт синтеза подвергается «редактированию». Однако в университете Рутгерса, что в городе Брунсвик, штат Нью-Джерси, выяснили, что фермент РНК-редактирования способен включать неактивные гены. Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего сравнили ДНК с замыслом архитектора, в то время как РНК – с работой инженеров и строителей. Молекулярные онкологи грешат на ДНК, считающуюся источником опасных мутаций, однако в Сан-Диего показали, что к трансформации клеток могут приводить и нарушения при редактировании РНК после ее синтеза.

В конце 2012 года журнал «Труды АН США» (PNAS) поместил статью с описанием фермента, который ускоряет клонирование стволовых клеток, дающих хроническую миелоидную лейкемию (CML). Напомним, что протеины синтезируются по командам РНК, и тогда был сделан вывод, что процесс начинается из-за нарушенного гена стволовых клеток кроветворения в костном мозге. В норме ген фермента выключается после родов, когда кроветворение «переходит» из печени в костный мозг (жертв Чернобыля пытались лечить экстрактами эмбриональной печени абортивного материала). 

По прошествии трех с половиной лет выяснилось, что повышенная активность фермента тормозит синтез микроРНК let (от letalis – смертельный), которая необходима для завершения жизненного цикла клеток белой крови. С помощью лекарств, направленных против активированного эмбрионального белка, в Сан-Диего практически полностью уничтожили пересаженные мышам стволовые клетки хронической лейкемии, чего не удавалось сделать при атаке на старую молекулярную цель.

Успех удалось повторить в университетах Глазго и Манчестера, ученые которых вроде нащупали ахиллесову пяту хронической миелоидной лейкемии. Им удалось выяснить, что злокачественный процесс начинается с дисбаланса двойной генетической системы, кодирующей синтез белка р53, считающегося «охранителем» генома, и Myc. Мутации последнего были выявлены поначалу при миелоцитоме, откуда и сокращенное название, но нормальный ген Мус крайне необходим для развития нервных стволовых клеток.

В клиниках двух британских городов провели оценку лекарств против CML у трех пациентов, белки которых сравнивали с белками двух здоровых людей. Благодаря правильному определению двух целей исследователям удалось «селективно элиминировать стволовые клетки лейкемии». То есть целенаправленно заглушить работу раковых клеток. Авторы полагают, что существуют и другие болезни, для лечения которых можно использовать протеомику для определения нужного действия лекарств.