Хорошо информированный оптимист

На рубеже XIX и XX веков Илья Ильич Мечников (1845–1916) был одним из самых ярких представителей естествознания, изменивших развитие европейской и мировой науки. При жизни он был избран действительным и почетным членом огромного числа (более 60) российских и зарубежных академий, научных и профессиональных обществ.

Обложка журнала «Знание для всех» за 1915 год с портретом И.И. Мечникова за микроскопом.

Мечников в Париже

Решающим в биографии И.И. Мечникова как известного к тому времени ученого с европейским именем был 1887 год, когда он и его жена Ольга Николаевна пришли к окончательному решению покинуть Россию. За рубежом И.И. Мечников посетил прежде всего немецкие лаборатории в Висбадене, Мюнхене, Берлине. В его представлении именно Германия была Меккой европейской и мировой науки.

К огорчению и удивлению, большинство немецких ученых, с которыми он встретился, негативно отнеслись к его клеточной (фагоцитарной) теории иммунитета. Особенно категоричен и нелицеприятен был Роберт Кох. Отчаянные попытки Мечникова лично переубедить Коха демонстрацией своих экспериментальных результатов по фагоцитозу также закончились безрезультатно.

Отказавшись от мысли работать в Германии, И.И. Мечников с женой уехали в Париж. Здесь осенью 1887 года Илья Мечников встретился с Луи Пастером, который вселил в него надежду. Пастер был уже хорошо знаком с фагоцитарной теорией, которая, по его признанию, производила на него глубокое впечатление. Узнав, что в Париже строится здание нового института с многочисленными лабораториями, Мечников взял на себя смелость просить Пастера о honorary position (почетной должности без оклада) и одну-две комнаты, где он мог бы работать в качестве частного лица.

Материальная обеспеченность И.И. Мечникова избавляла его от необходимости обсуждать вопрос будущего жалованья. Более того, приняв во внимание трудности финансирования Института Пастера в Париже в первые годы его существования, Илья Ильич продолжал отказываться от жалованья. Единственным сотрудником в его Лаборатории морфологии низших организмов и сравнительной микробиологии была жена Ольга Николаевна Мечникова. В общей сложности ученый проработал в этом институте 28 лет.

Он был дворянином (статским советником), владел двумя поместьями в Малороссии и посещал Россию как по научным, так и по личным делам. До конца своей жизни он сохранял российское гражданство и постоянно следил за состоянием науки в России, не улучшавшимся и после его отъезда. Так, в 1907 году он напишет: «...наука в России переживает продолжительный и тяжелый кризис. На науку не только нет спроса, но она находится в полнейшем загоне».

От гиссенского открытия – к фагоцитозу

Опуская многие интересные подробности биографии молодого И.И. Мечникова, следует упомянуть о его раннем фундаментальном открытии, сыгравшем большую роль в последующих иммунологических открытиях. Это так называемое гиссенское открытие – оно было сделано в Гиссенском университете, в годы стажировки Мечникова в Германии.

Тогда, в 1865 году, Мечникову исполнилось всего 20 лет. Изучая способы питания низших многоклеточных организмов (Metazoa), он открыл у ресничного червя – земляной планарии – внутриклеточный тип пищеварения. Пищеварительная полость у планарии отсутствует, и акт пищеварения, по Мечникову, осуществляется исключительно внутри подвижных клеток мезодермального происхождения. Аналогично тому, как акт пищеварения осуществляется у одноклеточных, например у инфузории и других простейших. Благодаря этому наблюдению, Мечников нашел недостающее звено своей гипотезы об эволюционном развитии многоклеточных организмов и показал генетическую связь Protozoa с первичными вымершими и ныне живущими Metazoa.

Только через 17 лет Мечников вернется к гиссенскому наблюдению, и неожиданно оно станет прелюдией другого открытия – описания иммунной функции фагоцитоза у высших животных и человека. И.И. Мечников первым пришел к заключению, что иммунный ответ есть функция специализированных клеток, объединенных в единую функциональную иммунную систему.

В 1882 году в многочисленных экспериментах И.И. Мечников убедился в том, что способность клеток захватывать и переваривать частицы в эволюции перешла к специализированным (мезодермальным) клеткам соединительной ткани. Весной 1883-го сотрудники Карла Клауса, профессора зоологии Венского университета, К. Гроббен и К. Гейдер подсказали Мечникову термин для научного названия открытого им явления – «фагоцитоз».

Гений Мечникова проявился в том, что он уверенно вышел на широкие обобщения открытого им явления иммунной функции фагоцитоза. Он заявляет об участии фагоцитов в процессах атрофии, метаморфоза, репарации, регенерации, воспалении и инфекции. Кроме того, важнейшим положением клеточной теории Мечникова стало развитие представлений о способности фагоцитов секретировать широкий спектр регуляторных биологически активных веществ.

Уже в 1886 году Мечников вводит представление о регуляторной роли нервных процессов и гипоталамуса в иммунной защите и воспалении с помощью нейромедиаторов (цитаз). Одновременно он описывает путь эволюционного становления иммунной системы у высших животных и человека, начиная с вымершего предка – фагоцителлы – колониального типа одноклеточного организма, похожего на личинку современных низших многоклеточных.

Постепенно помимо клеточной теории иммунитета (1883–1886) Мечников разрабатывает биологическую теорию воспаления (1884–1891), биологическую теорию старения (1897), теорию атрофии (1901) и теорию ортобиоза (1907).

Мечников угадал главную особенность иммунной системы – ее генерализованный характер, обусловленный наличием огромного числа клеток, непрерывно циркулирующих через лимфу, кровоток, межклеточные пространства, и ее экологическую специфичность – тесное взаимодействие через кожу, пищеварительный тракт и легкие с элементами внешнего мира.

Открытие фагоцитоза, как и детальное описание Мечниковым физиологической системы иммунитета, ранее неизвестной ни биологам, ни медикам, рассматривается современной наукой как фундаментальное. Оно содержит научное описание главного объекта иммунологических исследований – иммунокомпетентные клетки, объединенные в единую систему.

Иммунологический надзор

Огромная заслуга И.И. Мечникова – введение в науку представления о естественном иммунитете как общебиологическом явлении, выходящем далеко за границы инфекционной патологии. Именно Мечникова следует считать первым автором современной концепции иммунологического надзора.

Его рисунки дают изображение важнейших биологических явлений, обусловленных реактивностью макро- и микрофагов, направленной как на структуры, попавшие извне, так и на собственные структуры, ставшие организму чужеродными. Здесь и явление старческой мышечной атрофии, вызванной миофагами; явление метаморфоза у амфибий, когда пожирание собственных мускульных волокон с помощью миофагов, приводит к уничтожению отдельных органов (например, хвоста у головастика); репарационные явления после ожога, обусловленные образованием разветвленных соединительнотканных клеток из тканевых фиксированных фагоцитов. То есть «акт поедания» фагоцитами собственных клеточных элементов приводит к разным биологическим последствиям: в первом случае – к патологии (атрофической дегенерации мышечной и костной ткани у пожилых людей), тогда как во втором (метаморфоз у амфибий) и третьем случаях (репарации при ожоге) речь идет о нормальном биологическом явлении.

Иммунопатология

С 1898 по 1908 год в отделе Мечникова в Пастеровском институте развернулись программные исследования по получению токсических иммунных сывороток и антител к разнообразным чужеродным клеткам. Цитолитические сыворотки обладали выраженной органоспецифичностью. Это проявлялось в их способности даже при однократной инъекции вызывать морфологические повреждения соответствующего органа или ткани, за которыми, как правило, следовали нарушения функциональных свойств.

Так, например, при введении сперматолизина терялась подвижность сперматозоидов. Большие дозы цитотоксинов вызывали подавление функции соответствующих клеточных элементов, тогда как малые дозы действовали активирующе.

Помимо цитотоксинов, направленных против чужеродных клеток, в отделе Мечникова В.К. Линдеманом были получены аутоцитотоксины, то есть антитела к собственным клеткам почек. Аутоиммунная цитотоксическая сыворотка при введении ее здоровым животным того же вида вызывала специфические морфологические и функциональные изменения почек, так называемый нефрологический нефрит. Так была получена одна из первых экспериментальных моделей аутоиммунного заболевания – аутотоксический нефрит, описанный русским патологом В.К. Линдеманом в 1900–1901 годах. Однако по иронии судьбы открытие вошло в историю иммунопатологии под именем японского патолога М. Мазуги, работавшего в Германии (нефрит Мазуги), только в 1933 году.

Работы по цитотоксическому иммунитету выявили парадоксальный характер иммунных реакций, способных не только защищать, но и разрушать свои собственные структуры. Так родилось новое направление в иммунологии – иммунопатология, изучающая заболевания, в основе которых лежат расстройства иммунных механизмов. Современной иммунологией доказано, что цитотоксический механизм лежит в основе патогенеза аутоиммунных и аллергических заболеваний. Подавление цитотоксической активности – одно из кардинальных направлений клинической иммунологии.

Открытия в области гуморального иммунитета

С большой тревогой Мечников воспринимал открытия в области гуморального иммунитета, обусловленного наличием антител, которые вели себя как бы независимо от клеток. Описание этих открытий в 1890 году сопровождалось демонстрацией практического использования лечебных и диагностических антисывороток, обладающих высокой специфичностью (преципитины, агглютинины, лизины и др.).

Илья Мечников. Почтовая открытка. 1909

Большинство сторонников гуморальной теории проявляли пренебрежительное отношение к анализу клеточных механизмов защиты. И хотя автор самой смелой теории гуморального иммунитета – Пауль Эрлих – не склонен был искать противоречий между клеточной и гуморальной теориями, утверждая, что синтез антител так или иначе связан с клетками (по его гипотезе антитела уже предсуществуют на поверхности клеток в форме рецепторов), тем не менее клеточная теория Мечникова оказалась под сильным огнем критики.

Мечников с настороженностью и волнением встречал каждую работу, касающуюся роли антител в крови: рушилась целостность его клеточной теории иммунитета. Поэтому вскоре он и его сотрудники в Институте Пастера стали целенаправленно изучать гуморальные факторы крови и их удельный вес в иммунной защите. В конце концов для разработки основ гуморального иммунитета школой И.И. Мечникова было сделано ничуть не меньше, чем его противниками. Так, в его отделе в 1895 году будущий нобелевский лауреат Ж. Борде открыл комплемент, а Л. Дейч продемонстрировал синтез антител в кроветворных органах, богатых фагоцитами.

К сожалению, идея иммунной системы, как и идея примата клеточных реакций в иммунной защите, оказалась недооцененной и патологами, и бактериологами, и гигиенистами, развернувшими многолетнюю и изнуряющую дискуссию с Мечниковым. Отсутствие ярко выраженной специфичности фагоцитов по отношению к антигенам, а также иммунологической памяти (способности отвечать на повторное введение антигена) создавало впечатление, что такой древнейший механизм защиты, как фагоцитоз, остался в эволюции как атавизм, как неспецифический фактор защиты. Тогда как лимфатическая система в ходе эволюции прибрела в лице гуморальных факторов структуры адаптивного иммунитета, обладающие способностью к специфическому распознаванию, к которому фагоцитоз вряд ли может иметь какое-либо отношение.

И хотя за плечами Ильи Мечникова были долгие годы непризнания и изнуряющие научные дискуссии, доводившие его до нервного срыва и даже желания расстаться с жизнью, присуждение ему в 1908 году Нобелевской премии в области физиологии и медицины в паре с лидером оппозиционного направления П. Эрлихом стало настоящим триумфом ученого.

Геронтология и философия

Мечникова можно считать родоначальником научной геронтологии. Его заслуга состояла в том, что он вывел проблему изучения старости из традиционной медико-гигиенической плоскости на широкий путь эволюционных биологических исследований. Совершенно независимо он пришел к идее эволюционного происхождения смерти.

В начале 80-х годов XIX столетия А. Вейсман заявил о «смертности» соматических и «бессмертности» зародышевых (половых) клеток. И.И. Мечников не согласился с этим заключением Вейсмана. Эксперименты на низших животных, проведенные Мечниковым, показывали, что бессмертность присуща многим, а не только зародышевым клеткам низших животных, например кольчатым червям или полипам. Однако на более высоких ступенях эволюции свойство быть «бессмертным» исчезает. Отсюда – тезис Мечникова: смерть есть итог эволюции, а не адаптивный процесс, как его представлял Вейсман.

В своей трудах Etudes sur la nature humaine (1903; русский перевод «Этюды о природе человека», 1904) и Essai de philosophic optimiste (1907; русский перевод «Этюды оптимизма», 1907) Илья Мечников предсказал наличие в живых организмах «биологических часов». То есть генетическую запрограммированность индивидуальной продолжительности жизни – границы, за которую вид не может выйти.

Старение, смерть в эволюции оказались важными элементами отбора, как и контроль над конечными размерами тела каждого вида. Однако, как считал Мечников, старение и смерть у человека преждевременны, а поэтому «не физиологичны». Кроме социальных факторов, одной из причин быстрого старения и преждевременной смерти он считал хроническое (кишечное) отравление организма бактерийными ядами. В связи с этим он наметил серию опытов по выведению животных в безмикробных средах.

Методом безмикробного выращивания грудных детей заинтересовались акушеры Парижа, но о возможности создания безмикробных условий в клинике детских болезней в то время еще не могло быть и речи. С целью нейтрализации кишечной интоксикации Мечников рекомендовал вводить в кишечник с пищей молочнокислые продукты – болгарскую простоквашу – йогурт, что, по его мнению, должно ограничивать рост и развитие патогенных и условно аутогенных микробов и эффективно нейтрализовать токсичные продукты их жизнедеятельности.

Несомненно, большой научный интерес представляет и концепция ортобиоза И.И. Мечникова. Ортобиоз – это целая система самосовершенствования с целью достижения долгой, деятельной и бодрой старости, приводящей к развитию чувства насыщения жизнью и желанию смерти. Желание смерти, парадоксальное в своей основе, – идеал ортобиоза. Актуальными при этом становятся гигиена тела – которая, как считал Мечников, еще не заняла должного места в жизни человека, воля и нравственное поведение, для которого необходимо научное образование. «Невежество, – писал Мечников, – следует отнести к наиболее безнравственным явлениям».

Мечников не успел до конца разработать теорию ортобиоза. Разразившаяся Первая мировая война сделала нелепыми его рассуждения о самодостаточной старости, естественной смерти и нравственном образовании человечества. Смешалось все, рушилась нормальная жизнь... Институт Пастера был переведен в ведение военного ведомства, наукой стало заниматься нереально.

Дорогостоящие обезьяны, на которых Мечников ставил эксперименты по сифилису, были убиты ввиду возможной осады Парижа и недостатка пищи. Мечникову, так неистово верившему в европейскую культуру, невозможно было примириться с идеей войны в цивилизованном обществе. Он был убежден, что выяснять отношения между государствами нужно без кровопролития и смерти.

14 декабря 1915 года французские врачи диагностировали у И.И.  Мечникова тяжелейший миокардит, осложненный легочным инфарктом. Состояние осложнялось пневмотораксом, ему трижды выпускали по литру жидкости. Болезнь быстро прогрессировала и причиняла ему невероятные страдания. Из Севра Мечникова перевезли в больницу Института Пастера, где, сидя в постели (из-за боли и одышки), он продолжал работать над статьями по истории науки, вопросам пола, проблеме гениальности среди подростков.

Он был очень признателен за заботу со стороны директора института Эмиля Ру. Тогда же у него возникла мысль о захоронении своего праха в Библиотеке Пастеровского института. «Что за похоронные шутки», – комментировал эту идею Э.  Ру.

«За месяц до смерти Илью Ильича перенесли в бывшую квартиру Пастера. Это доставило ему очень большое удовольствие, так как он был ближе к своей лаборатории. Изредка он еще надеялся вернуться в нее», – вспоминала его жена Ольга Николаевна. Мечников просил ее записывать его «последнюю главу жизни», надеясь, что своим отношением к смерти он сможет уменьшить страх других перед нею. С начала июня 1916 года состояние И.И. Мечникова ухудшилось, и врачи стали вводить ему пантопон (опийный наркотик).

Умер он рано утром в 4 часа 20 мин. 15 июня 1916-го в возрасте 71 года. Тело И.И. Мечникова было кремировано на кладбище Пер-Лашез в Париже, и урна помещена на полку одного из шкафов в Парадной библиотеке Института Пастера.