Юлия Шуляк
Только 1 из 10 препаратов допускается к доклиническим испытаниям, и только 1 из 15 допущенных может пройти «клинику». Фото Reuters
Моряки на шотландском корабле «Солсбери» болели цингой. Тогда морской врач Джеймс Линд поделил их на группы и ввел в рацион разные виды продуктов: кому-то достался сидр, а кому-то – апельсины. Моряки, получившие кислые фрукты, выздоровели. Сейчас в память о дате начала эксперимента, 20 мая 1747 года, отмечается Международный день клинических исследований.
Против сифилиса и судорог
Клинические исследования – это тестирование лекарственных препаратов на людях.
Когда доктор Линд оценивал влияние продуктов на самочувствие моряков, он вряд ли брал у них информированное согласие на проведение своих опытов. Больные хотели поскорее выздороветь, а врач – вылечить их любым методом, поэтому никто скорее всего не просил выйти из исследования без объяснения причин, как это разрешено делать сегодня.
О комфорте пациентов, этической стороне вопроса и правилах проведения испытаний ученые и врачи стали заботиться только после двух скандальных инцидентов в XX веке.
Первый произошел в городе Таскиги (Алабама, США) в 1932 году, когда Департамент здравоохранения решил исследовать развитие сифилиса у 400 афроамериканцев. Поначалу пациенты не знали о том, что они больны, и просто находились под наблюдением у врачей. Испытуемые получали единственный на тот момент препарат против сифилиса до тех пор, пока спонсоры не отказались от финансирования научного проекта. Ученые решили продолжать исследование без лекарства, лишь наблюдая за течением заболевания. Они занимались этими наблюдениями даже тогда, когда пенициллин доказал свою эффективность в лечении болезни.
В 1972 году, спустя почти 40 лет с запуска проекта, ученых разоблачили в СМИ, исследование было остановлено. К этому времени большинство пациентов умерло от сифилиса или связанных с ним осложнений, так и не получив необходимое лекарство.
Мир пережил и другую историю. Она началась в 1954 году в Европе. Немецкая компания Chemie Grunenthal создала препарат талидомид как лекарство против судорог, не обнаружила эти свойства на стадии доклинических испытаний (в опытах на животных), но отметила его безвредность (животные остались в живых) и выслала бесплатные образцы лекарства в разные клиники ФРГ и Швейцарии. Пациенты заметили, что препарат не проявляет противосудорожного эффекта, зато помогает заснуть. Поэтому компания начала распространять свой препарат как средство для беременных от бессонницы и утренней тошноты.
За следующие пять лет на свет появилось более 10 тыс. детей с «тюленьими конечностями» (фокомелией) – дефектами трубчатых костей, рудиментарными кистями и стопами.
Вслепую надежнее
Кодекс защиты прав пациентов приняли в 1947 году на Нюрнбергском процессе, где осуждались преступления нацистов. Согласно ему, участник исследования имеет право на получение полной информации о целях, риске исследования и возможность прекратить свое участие в любое время.
Однако более действенным документом стала Хельсинкская Декларация 1964 года. Несмотря на то что этот свод этических принципов имеет лишь рекомендательный характер, врачи и ученые сегодня придерживаются именно его.
Клинические испытания состоят из трех фаз. В первой проверяют безопасность препарата, то есть его токсичность, во второй – эффективность, в третьей – изучают влияние лекарства на большой выборке людей (от 1 тыс. человек) разных рас и национальностей.
На первой стадии исследований привлекают от 10 до 40 здоровых мужчин среднего возраста. Поскольку на них проверяют токсичность препарата, добровольцы несут наибольший риск. Причем иногда клинические испытания не оплачиваются, однако так происходит чаще всего, когда препарат-кандидат является единственной возможностью обеспечить лечение пациента. В таком случае в первой фазе участвуют только больные люди.
На следующий этап испытаний приходит от 50 до 300 здоровых и больных добровольцев. Исследователь подбирает необходимую дозу лекарства.
Клинические испытания бывают двух видов: открытые и слепые. Последние, в свою очередь, бывают просто слепыми, двойными слепыми и тройными слепыми. В слепом исследовании пациент не знает, в какую группу он попадает: тестовую или контрольную. Тестовая группа получает настоящие лекарства, а контрольной достаются идентичные по форме, цвету и запаху препараты, которые не содержат активного вещества. Здесь лечение держится только на вере в то, что именно мой препарат является подлинным.
При двойном слепом исследовании о ранжировании испытуемых на группы не знают ни сам испытуемый, ни врач. Когда никто, даже статист – человек, который обрабатывает результаты, не знает о результатах жеребьевки, тогда исследования называются тройными слепыми.
В России контролем над соблюдением правил занимается Министерство здравоохранения РФ. При нем состоит Фармакологический комитет, куда поступают заявления и протоколы от лабораторий научных институтов, клинических центров и частных компаний. Он допускает разработки к доклиническим и клиническим испытаниям, а Минздрав регистрирует центры проведения испытаний и лекарства.
Площадкой для исследований обычно становятся государственные больницы или частные клиники и лаборатории. На 2016 год в России аккредитовано 1186 медицинских организаций. Что касается допуска лекарств, то только 1 из 10 препаратов допускается к доклиническим испытаниям, и только 1 из 15 допущенных может пройти «клинику». Однако эти цифры еще не говорят о том, что создание и проверка препаратов не сопровождаются вспыхивающими неожиданно проблемами.
Это невозможно повторить
В 2011 году сотрудники компании Bayer попытались воспроизвести 67 экспериментов в исследовании рака, эффект подтвердился только в 25% случаев. А в 2012 году сотрудники американской биотехнологической компании Amgen выбрали для проверки 53 знаковые статьи из списка высокорейтинговых научных журналов. В итоге им удалось получить лишь шесть аналогичных результатов экспериментов.
В связи с этим можно говорить о трех ключевых проблемах проведения научных испытаний. Во-первых, трудно найти абсолютно идентичные раковые клетки двух мышей или двух людей, поэтому нет никакой гарантии, что профессор из России использует те же объекты изучения, что и профессор из Канады. Во-вторых, ученый не всегда верно выставляет контроль, то есть выбирает правильные препараты для сравнения и формирует правильные контрольные группы животных. В-третьих, против исследователя работает фактор предубежденности: специалист знает, какой результат следует ожидать, если проверяемая им гипотеза верна.
«Главной причиной невоспроизводимости результатов является чрезвычайная вариабельность, характерная для биологических объектов вообще и многократно усиленная в случае раковой опухоли, – пояснила Ирина Алексеенко, кандидат биологических наук, научный сотрудник Лаборатории структуры и функций генов человека Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова. – Кроме того, исследователи часто выбирают наилучший результат для публикации, а не суммируют полный набор данных. Такая практика в целом и приводит к тому, что не только отдельные эксперименты не воспроизводятся, но и главный вывод из статьи не подтверждается. Для того чтобы минимизировать невоспроизводимость, теперь все эксперименты в лаборатории, касающиеся испытания на животных, мы делаем тройными слепыми».
Добавим, что сегодня таким методом ученые ИБХ РАН разрабатывают и проверяют эффективность и токсичность препаратов для лечения онкологических заболеваний, аллергии, хронических болевых синдромов (на основе токсинов из яда пауков), аутоиммунных заболеваний, задержки роста, различной инфекции и других проблем со здоровьем.
