Не будите дремлющий вирус

Молеклярная защита вируса ВИЧ делает его «невидимым» для иммунной системы. Иллюстрация с сайта www.aids-hivdisease.blogspot.com

Сейчас в мире насчитывается более 30 млн инфицированных вирусом иммунодефицита, при этом 10% жертв – дети. Последних могло быть и больше, если бы не недавно открытый белок материнского молока, который довольно успешно защищает младенцев от вируса. Журнал Science опубликовал статьи сотрудников Корнельского университета в г. Итака, штат Нью-Йорк, и Института биоисследований в калифорнийской Ла-Джолле, которые впервые детально «рассмотрели» ключевой протеин вирусной оболочки с разрешением около 5 ангстрем (5,8 и 4,7 соответственно). Этого никто до сих пор не смог сделать.

Уже относительно давно было известно, что специальный белок, оболочечный гликопротеин, представляет собой триммер, то есть состоит из трех частей. Было также известно, что они имеют три скрепы в виде петель, которые, однако, не препятствуют расщеплению протеина. Расщепление необходимо для связывания соединения ВИЧ с белковыми рецепторами клетки-мишени и дальнейшего проникновения вирусного генома в клетку.

Все эти молекулярные детали крайне важны для синтеза протеиновых фрагментов с целью получения эффективной вакцины. Но за треть века ничего надежного и действенного в этой области сделать так и не удалось. Это особенно досадно, поскольку цена антиретровирусной (ARV) терапии не поддается снижению, а ведь две трети инфицированных ВИЧ живут в бедных странах. К сожалению, неудачи, по всей видимости, были связаны с нашим непониманием молекулярных механизмов взаимодействия вирусного и клеточного геномов.

Практически с самого открытия ВИЧ стало ясно, что он относится к группе так называемых ленти-, или «ленивых», вирусов. Это проявляется в таком хорошо известном явлении, как латентность, или молекулярная «дремотность». Геном ВИЧ, вернее его ДНК-копия, с помощью вирусного фермента интегразы встраивается в одну из клеточных хромосом и может пребывать в таком состоянии в течение десятилетий, оставаясь «невидимым» для иммунной системы. Нечто подобное мы наблюдаем у шимпанзе с их вирусом иммунодефицита, которым наши близкие родственники не болеют. По всей видимости, мы или «переняли» их вирус, или он всегда был у нас, локально подавляя иммунное отторжение развивающегося в утробе матери плода, который ей наполовину генетически чужероден.

Ранее полагали, что пробуждение генома ВИЧ происходит под действием белка NFAT. Помогает ему в этом, как считалось, еще один ядерный белок (NF-kB). Но эти два протеина оказались, так сказать, «на поверхности». На самом же деле сказочным принцем, пробуждающим «спящую красавицу», является белок кальцинейрин, открытый в нейронах. Там он с помощью ионов кальция помогает генерировать нервный импульс.

Недавно журнал «Труды АН США» (PNAS) сообщил об открытии в университете голландского Аархуса еще одного компонента указанной системы с прямо противоположным действием. Речь идет о протеине IFI (InterFeron Inducible), «включаемом» интерфероном. Последний, как известно, представляет собой защиту от вирусной инфекции, предупреждая незараженные клетки о появлении опасности (своеобразный молекулярный алармист). Вполне возможно, что именно благодаря IFI, ВИЧ и пребывает в латентном состоянии. Проблема заключается в том, под действием каких внешних или внутренних факторов вирус из этого состояния выходит, угрожая тем самым здоровью человека.

Еще одним молекулярным протектором является фермент РНК-полимераза. Мелани Отт из Калифорнийского университета в Сан-Франциско в ноябре описала в Molecular Cell регуляцию активности фермента, что очень важно с точки зрения «оживления» латентного генома ВИЧ, а также разработки будущих вакцин на основе нуклеиновых кислот и понимания механизмов воздействия на раковый геном. Знание молекулярных процессов жизненного цикла ВИЧ прокладывает дорогу к созданию эффективных вакцин против вируса гриппа.

Дело в том, что оболочечный протеин вируса гриппа тоже представляет собой триммер, отдельные части которого соединяются уязвимыми для действия антител петлями. Думается, что принципы создания вакцин нового поколения лягут в основу разработки «сывороток» не только против ВИЧ, но и против малярии и рака.