Нелады в геномном королевстве

Геномы однояйцевых близнецов – идеальный "полигон" для научных исследований.
Фото Reuters

Мы незаметно вступили в эру геномных исследований, которые также ненавязчиво вторглись и в медицину. Лерой Худ, один из героев знаменитого проекта «Геном человека», опубликовал со своими коллегами по Институту систем биологии в г. Сиэттле и университету штата Юта в г. Солт-Лейк-Сити результаты анализа геномов четырех членов семьи.

Исследование геномов родителей и их двух детей позволил выявить «горячие точки» рекомбинации, в которых происходит активный обмен участками хромосом отца и матери, 70% ошибок, возникших при копировании ДНК, а также редкие снипы, то есть одиночные различия нуклеотидов, которые пока не были известны науке. Была также впервые количественно оценена частота мутаций между родительским и детским поколениями людей. Она составила 1:100 млн.

Интерес к полным геномам членов этой семьи связан с тем, что оба ребенка страдают двумя расстройствами, гены которых уже известны. Полномасштабный геномный анализ позволил сузить число генных кандидатов всего лишь до четырех, что поставит дальнейшие исследования на прочную базу.

Сотрудники Стэнфордского университета Ирина Хребтукова и Елена Ганусова к исследованию генетической первоосновы болезни человека решили подойти с позиций классического метода генетики человека, то есть изучения однояйцевых, или идентичных, близнецов. Их геномы представляют собой идеальный «полигон», поскольку, с одной стороны, они настолько идентичны, что у них возможны всякого рода пересадки вследствие отсутствия реакции отторжения со стороны иммунной системы. Вместе с тем хорошо известно, что близнецы все же разные, поскольку они, например, по-разному стареют.

Ученые анализировали состояние геномов трех пар близнецов, один из которых страдает рассеянным склерозом, а другой или другая здоровы. Первая пара была представлена сестрами ашкенази, одна из которых заболела в 30 лет. Вторая пара – афроамериканки (38 лет), третья – белые братья, склероз у одного из которых начался в 13 лет. Как и следует из теории, участки геномов, которые отвечают за отторжение, имели идентичные генотипы у близнецов.

Ученые полностью прочитали геном женщин ашкенази, дискордантных – «несовпадающих» – по развитию склероза, представляющего собой аутоиммунное заболевание. Было также определено 3,6 млн. снипов и 200 тыс. более крупных отличий в геномах в виде вставок-инсерций и нехваток-делеций. Помимо этого, была определена активность 19 тыс. генов так называемых Т4-лимфоцитов (хелперов), с активации которых начинается иммунный ответ и которые в первую очередь инфицируются ВИЧ. Эти же клетки вовлечены в развитие патофизиологических изменений, ведущих к развитию рассеянного склероза. Геномная диагностика подтверждена не только клиническими, но ЯМР-исследованиями, а также анализами спинно-мозговой жидкости.

Обескураживающий вывод, сделанный по результатам гигантской работы, свидетельствует о том, что геномы дискордантных близнецов ничем между собой не отличаются. У трех пар было выявлено 176 эпигеномных различий, всего два из которых были отмечены у здоровой и больной сестер. Это, естественно, ничтожно мало, чтобы говорить что-то определенное о механизмах развития столь тяжелого заболевания. Достаточно сказать, что между Т-лимфоцитами неродственных здоровых людей насчитывается до 800 различий, которые и вызывают реакцию отторжения. А между различными тканями тела или между здоровыми клетками и раковыми число различий и того больше – несколько тысяч.

Что можно сказать по этому поводу. Эйфория ученых, связанная с завершением прочтения генома человека в начале геномного миллениума, явно угасла. Лишнее свидетельство ее неоправданности – результаты данного исследования. Что-то неладное в геномном королевстве: то ли не хватает чувствительности применяемых методов, то ли этот подход в корне неверен. Об этом критики говорят уже начиная с 2007 года.

Однако невыявленная на молекулярном уровне дискордантность может свидетельствовать и о нашем непонимании природы развития болезней. Возможно, действительно два найденных учеными немутантных различия играют важную роль в дальнейшем нарастании патологического каскада. Дальнейший анализ, более вдумчивый и неторопливый, позволит увидеть то, что было пропущено при естественном стремлении побыстрее опубликоваться, застолбить несомненно золотоносный участок.

Данное разочарование вполне сравнимо с тем, что испытали ученые в 80-е годы прошлого века, когда было открыто много онкогенов, но открытие это ничего не дало практической онкологии. Тогда все мечтали: вот бы нам геном. Сегодня у нас уже много геномов, а воз – по крайней мере раковый – и ныне там┘