Третья – не лишняя?

В 1975 году на мировые экраны вышел культовый фильм Милоша Формана «Пролетая над гнездом кукушки» – экранизация одноименного романа Кена Кизи. Думается, именно тогда общество всерьез обратило внимание на людей, страдающих так называемым синдромом Дауна, хотя мало кто себе представлял, что же это на самом деле такое.

Синдром был описан в далеком 1866 году англичанином Лэнгдоном Дауном (Langdon Down). Он привел удивительный случай одного из наблюдавшихся им пациентов, который со своим монголоидным лицом и другими характерными нарушениями скелета тем не менее обладал удивительной «фотографической» памятью, наизусть читая врачу огромные куски из фундаментального труда известного британского историка Эдварда Гиббона (1737–1894) «Закат и падение Римской империи». Сегодня бы мы сказали, что в отличие от болезни Альцгеймера патологический процесс при синдроме Дауна не захватывает знаменитую извилину морского конька, или гиппокамп (Нiрросамр), нейроны которой являются вместилищем нашей памяти┘

Почти целый век после описания синдрома Лэнгдоном Дауном ученые все никак не могли сосчитать число хромосом человека. Наконец это было сделано, и врачи-«даунисты», к своему удивлению, поняли, что патология мозга и лицевого скелета вызывается так называемой трисомией – наличием трех хромосом 21-й пары.

Много лет спустя, когда в распоряжении исследователей появились методы генетического анализа, выяснилось, что синдром Дауна может возникать и при наличии нормального числа хромосом 21-й пары, то есть двух. Но при этом происходит дупликация, или удвоение участка одной из хромосом, в результате чего все равно возникает «тройственность» участка с неопределенным числом неизвестных генов. Только после завершения работ по расшифровке генома человека в самом начале геномного миллениума картина стала постепенно проясняться.

Прорыв в области изучения генов, так или иначе вовлеченных в процесс, приводящий к развитию синдрома Дауна, был сделан в 2006 году. Тогда группа ученых из Института биомедицинских исследований Гарвардского университета под руководством Роя Бэнкса совершенно случайно натолкнулась на неизвестный до той поры белок с ферментативными свойствами, который назвали DYRK (Dual-specifity phosphorilation Tyrosine-Regulated Kinase – «киназой с двойной специфичностью, регулируемой по тирозину; Y – cокращенное обозначение аминокислоты тирозина).

Сотрудники Станфордского университета обратили внимание на то, что ген DYRK расположен в 21-й хромосоме в непосредственной близости от «критической зоны синдрома Дауна» (Down-Syndrome Critical Region – DSCR), в которой находятся от 20 до 30 генов. Именно после открытия DYRK стало понятно, почему при синдроме Дауна помимо «дурки» и скелетных аномалий наблюдаются и┘ иммунные расстройства!

Станфордцы сконструировали мышиную модель синдрома Дауна, «отключив» гены важнейших клеточных регуляторов – NFAT и кальцинейрина. Выключение этих генов вызывает резкое повышение активности DYRK и генов всей области DSCR, что, в свою очередь, приводит к рождению мышат с характерными изменениями не только организма в целом, но и их «интеллекта», проверяемого с помощью стандартных тестов в лабиринте и нахождения островка безопасности в бассейне.

Новооткрытый фермент DYRK и тот же кальцинейрин, который особенно важен для нормального развития нервных клеток неокортекса – эволюционно молодой «новой» коры тех же лобных долей, – доказали свое значение в экспериментах с мышами. Это открытие подтверждает также «общность» эмбрионального развития нервной и иммунной систем формирующегося плода. Дело в том, что клетки будущей иммунной системы «выселяются» из боковых «заворотов» нервной пластинки. Но на этом ученые не остановились.

Сотрудники Института генетической медицины в Балтиморе также работали с мышиной моделью синдрома Дауна, пытаясь разобраться в механизмах┘ ракового роста! Речь идет о так называемом гене-протекторе Арс, в норме защищающем нас от рака толстого кишечника. Мутация гена Арс «снимает» защиту, открывая тем самым путь к перерождению клеток и развитию опухолей.

Удивлению ученых не было предела, когда они увидели, что у гибридов мышиного «дауна» и линии с мутантным Арс опухолей кишечника было значительно меньше (на 44% на 120-й день жизни), чем после скрещивания обычных мышек и Арс!

Как это часто бывает, новое открытие не прояснило картину возникновения синдрома Дауна, а только еще больше ее запутало. Каким боком синдром, проявляющийся в виде когнитивных, скелетных и иммунных расстройств, вдруг оказался «протектором» ракового роста? Современная максима гласит, что рак развивается на фоне иммунного дефицита, нарастающего с возрастом, почему данное заболевание называют еще «болезнью» старческого возраста. В 16-летнем возрасте наш тимус, или зобная железа, может отвечать на 100 и более миллионов антигенов! К 60 годам наша «ответственность» снижается всего лишь до двух миллионов.

Но как это связано с гибелью нейронов, которые, как известно, вообще не делятся (делятся только немногочисленные стволовые нервные клетки), что приводит к умственной неполноценности? Пока это загадка для биологов, которая тем более влечет пытливые умы, что ее решение может прояснить как минимум четыре проблемы – иммунную, раковую, формирование скелета и жизнеспособность нервных клеток.