Антитела с "человеческим лицом"

Антигенов в природе великое множество, поэтому антитела должны быть чрезвычайно разнообразны.
Источник: kytobiopharma.com

Без малого ровно 100 лет назад в Стокгольме наш выдающийся ученый Илья Мечников, открывший особые клетки – фагоциты, заглатывающие все чужеродное на своем пути, и немец Пауль Эрлих получили Нобелевскую премию 1908 года. С этого, можно сказать, и началась теоретическая иммунология, лежащая в основе современной медицины. А параллельно с этим началась и история изучения антител.

Напомним, что Эрлих открыл особые защитные белки, вырабатываемые иммунными лимфоцитами, которые и назвал «антителами». Поначалу это был лабораторный жаргон, но потом он как-то постепенно вошел в обиход и превратился в научный термин. За открытия в иммунологии, как показывает подсчет, было присуждено более тридцати Нобелевских премий. Это почти треть от всего числа Нобелевских по физиологии и медицине за век их существования...

Одним из достижений, удостоившихся премии 1972 года, была расшифровка молекулярного строения молекулы антитела, состоящего из двух тяжелых и двух легких цепей. Антитело похоже на букву Y, которая своим нижним концом укреплена в мембране-оболочке В-лимфоцита (от латинского «бурса» – сумка). На концах верхних коротких палочек имеются участки связывания антигена, вернее его «кусочков»-детерминант, «презентацию» которых осуществляет мечниковский макрофаг/фагоцит.

Антигенов в природе великое множество, поэтому антитела должны быть чрезвычайно разнообразны. Это достигается за счет их «диверсификации» и вариабельности. Однако в антителах есть и постоянный – константный – участок (С), получивший название фрагмента с (Fc). Во многом процесс отторжения пересаженных органов и тканей запускается в первую очередь именно антителами против Fс. Вот такая оказалась непростая молекула.

Более 30 лет назад было сделано еще одно удивительное открытие – впервые были получены так называемые моноклональные антитела (МАТ). Оказалось, что каждый В-лимфоцит может синтезировать антитела только одного вида, нейтрализующие не весь антиген, а лишь одну единственную его малую толику, или детерминант, о котором говорилось выше. За получение этих удивительных молекул Нобелевскую вручили в 1984 году, и вот с тех пор ученые бились над проблемой как «очеловечить» антитела.

Дело в том, что все МАТ производились и производятся сегодня с помощью клеток мыши, то есть по существу являются мышиными. Общие предки современных мышей и человека разошлись в эволюции около 80 млн. лет тому назад. За такое время накопилось много различий в геномах мышей и человека. Поэтому иммунная система человека довольно быстро начинает «производить» антитела против фрагмента Fс мышиного МАТ, что приводит к аутоиммунным расстройствам.

Более 20 лет, прошедших с присуждения премии за открытие МАТ, ученые потратили на то, чтобы «заставить» иммунные клетки мыши производить человеческие антитела. Для этого надо было еще создать метод получения эмбриональных стволовых клеток (ЭСК), создатели которого были удостоены высокой награды в 2007 году. Именно благодаря ЭСК в мышиных В-лимфоцитах удалось отключить гены синтеза легких и тяжелых цепей антител.

В общей сложности в клетки мыши были внесены сотни генетических сегментов человека, благодаря чему были получены «мышиные» МАТ с человеческим лицом. Они получили название «Вектибикс» (Vectibix) и действуют против рецептора так называемого эпидермального фактора роста (EGFR).

Рецепторами называются большие белковые молекулы, которые пронизывают клеточную оболочку-мембрану и рецептируют, то есть улавливают, биоактивные молекулы, которые необходимы для жизнедеятельности клеток. Одна из таких молекул – всем известный инсулин, связывание которого способствует работе мембранных белков – транспортеров глюкозы. Работа этих транспортеров способствует тому, что глюкоза уходит из крови в клетки. У диабетиков эта сложная машинерия нарушена, поэтому они и страдают от повышения уровня сахара в крови.

Активированные EGFR стимулируют опухолевый ангиогенез, то есть новообразование сосудов, по которым к опухолям поступает питание, в результате чего они «обкрадывают» весь организм (недаром раковые больные худеют). Кроме того, под действием рецепторов повышается «выживание» клеток опухолей – они в отличие от нормальных не подвергаются апоптозу (генетически запрограммированной смерти). Я уже не говорю о повышенной скорости деления, степени миграции и метастазирования, что весьма характерно для опухолей.

Сейчас с клетками, активно делящимися под действием эпидермального фактора роста, борются с помощью химиотерапевтических средств. МАТ «Вектобикс», как уже говорилось, направлены против EGFR.

Антитела (иммуноглобулины) – сложные белковые агрегаты, которые состоят из четырех взаимосвязанных между собой цепей молекул белков. N – обозначение начала молекулы белка, С – обозначение конца молекулы белка. У всех антител С-концы молекул белков одинаковы (константные), а N-концы отличаются (вариабельны). Источник: В.З.Тарантул, Имя ему СПИД: Четвертый всадник Апокалипсиса. – М.: Языки славянской культуры, 2004. – 400 с.

Связывание с мембранными рецепторами раковых клеток «гасит» излишнюю активность рецепторов и, следовательно, клеток, что проявляется в замедлении деления. Поражает то небольшое количество молекул антител, которое необходимо вводить пациентам – всего лишь по 6 мг на килограмм веса. Введение антител осуществляется каждые две недели и является хорошим подспорьем к химиотерапии.

Теперь речь идет о получении других человеческих МАТ с помощью генно-модифицированных мышей.