Битва ферментов на молекулярном уровне

Биологи поставлены перед необходимостью создавать все новые и новые антибиотики. Фото Pixabay

Гюнтер Блобел, проживший долгую жизнь, которая окончилась в 2018 году, давно сделал биохимическое открытие. Речь идет о так называемых адресах, или сигнальных пептидах (коротких последовательностях аминокислот). Они способствуют прохождению синтезированных протеинов сквозь наружные мембраны клеток. Кроме того, адреса направляют белки в те или иные клеточные локации, где те и выполняют свои специфические функции, возложенные на них генами. В далеком уже 1999 году Блобелу присудили Нобелевскую премию по медицине и физиологии. Многие его коллеги тогда возмущались решению экспертов Каролингского института в Стокгольме, которые и выносят решение о награждении. Критики долгие годы указывали на практическую неприменимость указанного открытия.

Некогда немецкий бактериолог Грамм разработал метод окрашивания микробов, некоторые из которых, однако, не красились. Так возникло разделение бактерий и кокков на грамположительные и грамотрицательные. К последним относятся всем знакомая кишечная палочка (E. coli), вызывающая воспаление легких или пневмонию клебсиелла (Klebsiella pneumonia), и гноеродный стафилококк (S. pyogenes). Отличительная особенность этих микробов – наружная оболочка, толщина и сложность которой обеспечивает им защиту от различных лекарств и антибиотиков. Устойчивость микробов к антибиотикам обеспечивается ферментами, расщепляющими молекулы антибиотиков.

Микробиологи из университетов Бристоля и чилийского города Талка обратили внимание на клавулановую кислоту, используемую для лечения инфекций внутреннего уха и почек, а также гайморита. К сожалению, у бактерий есть фермент, разрушающий антибиотик и кислоту в том числе. Компьютерное моделирование показало наличие комплексов клавуланата с двумя ферментами. Один из них, ТЕМ, отвечает на молекулярном уровне за эффективное подавление бактериального фермента. Эффективность действия блокатора связана с высоким энергетическим барьером, препятствующим разрушению клавулоновой кислоты. В результате этого она «перегружает» фермент, который не может больше разрушать антибиотик.

За последние полвека фарминдустрия так и не смогла дать им новые средства для борьбы с грамотрицательными микроорганизмами, довольствуясь лишь вариациями существующих уже лекарств. Поэтому понятен интерес к публикации в журнале Nature, в которой сотрудники биотехнологической компании из Сан-Франциско рассказали о своем новом детище, озаглавив свою статью «Оптимизированные ариломицины как новый класс антибиотиков против грамотрицательных микроорганизмов».

Относительно названия новых средств можно сказать, что арилами химики-органики называют производные ароматического бензола (фенильной группы). В школе учат гомологическому ряду: метан – этан – пропан, которые после «отнятия» водорода превращаются в метил – этил – пропил. Так и ароматический бензол превращается в арил, макроциклическое соединение в комплексе с жирами и протеинами. К арилам относится всем известный нафталин, ксилен, или диметил-бензол, а также толуол. Относительно давно известно, что ариломицины подавляют сигнальную молекулу SP (Signal Peptidase), участие которой в клеточных процессах и открыл Гюнтер Блобел.

Фермент отщепляет сигнальные, или адресные, пептиды от синтезированных молекул белков, некоторые из которых участвуют в построении микробных оболочек. При испытаниях действия нового вещества, которое назвали GO, на клебсиелле, устойчивой к 13 различным классам антибиотиков, он оказался как минимум в 500 раз более эффективным, чем природные ариломицины. Специалисты компании пишут, что их GO проявил высокую «потентность» (силу) и против 49 антибиотико-устойчивых E.coli, синегнойной палочки и акинетобактера (Acinetobacter).

Ученые признают, что на пути утверждения их детища в качестве полноценного лекарства еще много препятствий. Одно из них связано с токсичностью, которая может не проявляться на мышах, но «вылезает» при испытаниях на более крупных животных, для которых требуются более высокие дозы. В то же время специалистов вдохновляет выход на сцену борьбы с резистентными бактериями биотехнологического гиганта.