Новая трансплантология

Клетка с многочисленными отростками, выпускаемыми макрофагами. Фото Physorg

Великий русский ученый Илья Мечников получил Нобелевскую премию 1908 года за открытие макрофагов, которые поедают все, что попадает вредного в организм, независимо от природы патогенов. Подобного рода защита получила название неспецифической, или врожденной. Именно она сразу включается при поранении кожи или царапинах, ожогах слизистой рта и т.д. Вместе с нашим ученым вторую половину награды получил не менее выдающийся ученый, немец Пауль Эрлих. Он открыл антитела, которые в высокой степени специфичны.

Сегодня иммунный ответ видится как реакция мечниковских макрофагов, которые в тканях за их «древовидные» отростки называют дендритными клетками (сокращенно DC). Оба типа клеток запускают специфический иммунный ответ, главную роль в котором играют так называемые В-лимфоциты и натуральные киллеры (NK). Они подходят к их клеточным мишеням и делают в их оболочках самые настоящие дырки, несовместимые с жизнью.

Хирурги давно овладели технологией пересадки органов и тканей. Проблема, однако, в следующем: трансплантат отторгается в результате атаки NK. Решить ее пытаются с помощью максимально тщательного иммунотипирования, то есть подбора максимально близкого по антигенам донора. Так, первая удачная пересадка почки была между братьями-близнецами.

Затем были разработаны мощные иммунодепрессанты – лекарственные вещества, подавляющие активность иммунных клеток. Но пролеченные таким образом пациенты вынуждены вести себя очень осторожно: любая инфекция может оказаться для них фатальной. Но и это не спасает половину реципиентов, так как отторжение пересаженных тканей и органов все равно происходит через 10–12 лет. Что делать, никто в последние годы себе не представлял.

В одном из последних выпусков иммунологического приложения журнала Science опубликована статья исследователей Питтсбургского университета, специалисты которого вот уже 35 лет специализируются на пересадках органов. Молекулярные иммунологи «сконструировали» мышь без… макрофагов, лимфоцитов и натуральных киллеров. Согласно классической иммунной теории, у таких животных не должно было быть реакции отторжения. Однако она имела место! Попытка понять, в чем дело, привела к открытию гена, кодирующего синтез сигнального белка (SIRP – Signal Regulatory Protein), регулирующего активность дендритных клеток (дендроцитов).

Известно, что последние, как и макрофаги, синтезируют белок лейкоцитарного интерфейса, активирующего лейкоциты. То есть клетки белой крови, отвечающие помимо всего прочего за воспаление. Лейкоциты являются близкими родственниками лимфоцитов, и оба вида иммунных клеток имеют на своей поверхности белковые рецепторы, улавливающие сигнальные молекулы. Взаимодействие рецепторов с белком SIRP, как выяснили в Питтсбурге, запускает реакцию распознавания «своего» и «чужого», что и приводит к отторжению даже при отсутствии иммунных клеток. Так получатель донорского органа или ткани оказывается беззащитным даже при введении мощных иммунодепрессантов, которые «бьют» не по адресу.

Что дает новое открытие иммунологов? Оно прежде всего выявило новую мишень воздействия и более точно сфокусировало проблему. Новый механизм неспецифического иммунитета, действующий в обход специфических клеточных (лимфоцитов и NK), можно сравнить с возможностью обходить блокировки нежелательных сайтов.

Да, в первую очередь действует специфический иммунитет, на выработку которого уходит пара недель, почему отторжение происходит с задержкой. Но вот трансплантологи блокировали клеточную реакцию, сохраняя обходной путь SIRP, и у половины реципиентов реакция происходит, пусть и с многолетней задержкой. Что же тогда с успешной половиной? А у нее оказалась только одна копия гена SIRP. Это, кстати, было причиной гемофилии царевича Алексея, в геноме которого была одна женская хромосома Х (икс); сестры же цесаревича, с двумя Х-хромосомами в своих геномах, несли только одну мутантную копию, полученную от прабабушки Виктории.

Опыты проводились на генетически модифицированных мышах, поэтому исследователи хотят проверить, справедливо ли открытое ими «начало» для человека. Можно считать, что справедливо, поэтому надо будет искать средства защиты и от неспецифического иммунитета. Решение, правда,  может быть найдено и раньше с учетом сообщений о создании учеными органоидов разных органов и тканей, а также 3D-нанопринтера, с помощью которого можно будет просто «печатать» нужные органы из стволовых клеток пациентов.

Это, конечно, смелое утверждение. Но вспомним, что треть века назад о подобного рода вопросах биоинженеры и не задумывались. Да и биоинженеров-то тогда не было.