Все дело – в микротрубочках

Индивидуальное развитие, онтогенез, – захватывающее приключение на генетическом уровне.
Страница из анатомических дневников – Quaderni Anatovia – Леонардо да Винчи. Ок. 1490 г.

Человеческий организм не есть нечто застывшее и неизменное. В нем с разной скоростью идут процессы самообновления и смены клеточных поколений за счет деления «покоящихся» в своих нишах стволовых клеток. В связи с этим необходима постоянная перезагрузка геномных программ, контролирующих сигнальные пути внутри клеток. Одна из таких программ – хорошо знакомый молекулярным онкологам ген Notch.

Для пояснения его роли можно сказать, что этот ген является одним из важнейших регуляторов эмбрионального развития. У дрозофилы, например, обонятельные нейроны, как и у нас, имеют специальные белки-рецепторы, с помощью которых улавливаются молекулы различных пахучих веществ. В то время как Notch управляет развитием нервных клеток, его помощник – ген с красивым именем «Гамлет» (Hamlet) осуществляет перезагрузку генной активности, стимулируя тем самым развитие разных нейронов обоняния.

Сотрудники Токийского университета установили, что «Гамлет» отключает те гены, которые активируются Notch. Взаимодействие двух генов помогает осуществлять тонкую настройку обонятельных нейронов разных типов. Выяснилось, что в ходе этого процесса включается как минимум еще один раковый ген, а также ген, отвечающий за синтез белка Supressor of Hairless, название которого переводится как «подавитель облысения» (его гомолог есть и у нас). Последний очень важен для включения гена Notch.

Клетки весьма чувствительны к перепадам концентраций жизненно важных веществ, в частности, молекул АТФ, главного энергоносителя клеток. Известно, что в очаги повреждения нервной ткани активно устремляются клетки микроглии, выполняющие роль иммунных лимфоцитов. Сотрудники Лаборатории молекулярной биологии в Гейдельберге выяснили, что глиальные клетки «идут» к месту экспериментального повреждения только при наличии в нем АТФ. В норме микроглия участвует в переработке межклеточных контактов (синапсов), которые по какой-то причине перестали функционировать (это похоже на отключение неактивных пользователей Сети). Тем самым происходит «очистка» нейронов от излишнего количества синапсов. Еще более чувствительны к своему микроокружению стволовые клетки.

Ученые Института биологических исследований в калифорнийской Ла-Джолле, нью-йоркской лаборатории в Колд-Спринг Харборе, а также университетов в Гарварде и Хайфе обнаружили ген, белок которого регулирует старение стволовых клеток, развитие которых дает спермии у дрозофилы. Ген под названием let (lethalis – «смертельный») известен довольно давно, и его мутации ведут к гибели клеток, откуда и название. Данные их исследования опубликованы в журнале Nature.

Старение приводит к резкому уменьшению количества так называемого фактора самообновления (SRF – Self-Renewal Factor), без которого невозможно деление стволовых клеток. Выключение его гена приводит к уменьшению объема мушиного «хаба», в котором образуются спермии.

Надо заметить, что все это имеет значение и для человека, у которого в клетках тоже есть ген let. В этом плане, по крайней мере, мужчины мало чем отличаются от самцов дрозофилы. Об этом свидетельствует статья сотрудников университетов Эдинбурга (в котором в свое время произвели на свет овечку Долли) и австралийского Монаш в Мельбурне, а также софийского Института экспериментальной морфологии и антропологии, опубликованная в журнале РLоS Genetics.

Они совместными усилиями нашли ген, регулирующий динамику микротрубочек в клетках, отвечающих за образование спермиев и, как следствие, мужскую плодовитость. Можно напомнить, что белковые микротрубочки, формирующиеся из таких белков, как тубулин и катанин, очень важны для внутриклеточного транспорта жизненно важных веществ. По ним, в частности, в нервных отростках передается адреналин), а также формирование так называемого веретена деления. Микротрубочки веретена подобно упругим тяжам растаскивают к полюсам половинки делящихся хромосом. У самцов мышей известна форма бесплодия, вызываемого точечной мутацией в эволюционно консервативном участке расщепления АТФ, без чего невозможна работа микротрубочек.

Нарушение динамики микротрубочек сказывается на плодовитости самцов, в тестикулах которых стволовые клетки спермиев оказываются без должной молекулярной защиты и поддержки своего развития со стороны клеток окружающей их ниши. К тому же развивающиеся клетки испытывают дефицит увлажнения в силу недостаточного образования семенной жидкости. Известно, что такое противораковое средство, как колхицин, подавляет формирование микротрубочек, в то же время гексанедион ускоряет и усиливает их «самосборку» даже во внеклеточных условиях.

Интересно, что в нейронах клеточный скелет – цитоскелет – формируется теми же самыми микротрубочками, что и в хвостах спермиев. Неудивительно, что отсутствие микротрубочек приводит к приостановке миграции нервных стволовых клеток и обездвиживанию мужских половых клеток. Выключение гена катанина с его участком расщепления АТФ привело к бесплодию самцов мышей.

Исследователи предлагают использовать воздействие на ген для временной приостановки образования спермиев (сперматогенеза) у мужчин. Генетический подход вовсе не означает отсутствие оргазма у мужчин, поскольку предстательная железа – простата – остается на месте, так что чувство «семяизвержения» будет сохраняться…