Бегство из ядра

Модель проникновения нейротрансмиттеров сквозь различные типы клеточных мембран.
Иллюстрация из Howard Hughes Medical Institute Bulletin, февраль 1999

В далеком уже 1970 году скромный вирусолог Г.Темин из провинциального Висконсинского университета в г. Мэдисон (США) после 10 лет упорного нежелания коллег признать результаты его исследований поразил научный мир своим открытием. За эту работу Темин – всего лишь через пять лет – был удостоен Нобелевской премии.

Оказалось, что у некоторых РНК-содержащих вирусов, к которым принадлежат отдельные раковые и, например, ВИЧ, есть уникальный фермент – «обратная», или реверсивная, транскриптаза. С помощью этого фермента вирус делает копию ДНК, которую затем встраивает в геном ядра клетки. Вирусная ДНК может пребывать в дремлющем состоянии долгие годы, однако затем активироваться и начать воспроизводить себя в виде потока РНК-сигналов, выходящих из ядра в цитоплазму. Там налаживается производство части вирусных или мутантных раковых белков, стимулирующих неконтролируемое деление трансформированных клеток.

Наличие этого примера клеточной улицы с двусторонним движением на протяжении десятков лет не меняло общее видение привычной картины. Сначала крупными, а затем все более мелкими мазками она рисовалась следующим образом. С помощью белковых рецепторов, встроенных в мембрану-оболочку клетки, она улавливает внешние сигналы в виде ростовых факторов и гормонов, потока ионов и активных пептидов. Уловленные сигналы передаются затем в цитоплазму, где включается ферментный каскад, активирующий белки, до того мирно покоившиеся в «окрестностях» ядра. «Включение» протеинов позволяет им преодолеть надежную защиту в виде мощных белковых комплексов пор двойной ядерной оболочки. Это явление получило название транслокации. Транслоцированные белки затем «садятся» на регуляторные участки генов, активируя их считывание-транскрипцию…

Однако оказалось, что ядерная пора – это также место с двусторонним движением, о чем недавно сообщила в Journal of Biological Chemistry Рашель Альтура из Брауновского университета. В свое время Ж.Б.Ламарк писал в своей «Философии зоологии», что, для того чтобы выжить, предки жирафов с короткой шеей должны были усиленно тянуться к веткам акации. Это стремление, жажду жизни француз назвал sur-vival, что дословно можно перевести как «над-жизнь», высшее достижение (сравни: сюр-пляс, сюр-реализм, сюр-приз). Неудивительно, что белок продления клеточной жизни получил название «сюрвивин» (survivin). Он появляется в клетке, подвергшейся тому или иному стрессу, тем самым продлевая ее жизнь за счет повышения ее способности к выживанию.

Хорошо известно, например, что клетка, испытавшая стресс в виде ультрафиолетового солнечного удара, включает программу запрограммированной смерти (апоптоза). В норме сюрвивин покоится в ядре, однако стремление к противодействию апоптозу заставляет его выйти в околоядерное пространство. И это воздвигает еще один вал сопротивления сигналам смерти.

Надо признать, пишет Альтура, что сюрвивин, который давно на подозрении у молекулярных онкологов, смог бы самостоятельно покинуть пределы ядра, в котором он находится на положении хорошо охраняемого заключенного. Сначала один из ферментов снимает с него молекулярные «оковы», а затем второй «смотрит» в другую сторону, когда мимо него в ядро проносят «лопату». Внутри ядра третий сообщник активно помогает делать «подкоп», чтобы дать сюрвивину возможность вырваться за пределы клеточного ядра. Конечно же, в организме денежных потоков нет, однако есть молекулы гормонов, например эстрогена, без которого невозможен эструс, или течка у животных (откуда и его название). Известно, что каждый месяц повышение уровня циркулирующего эстрогена способствует росту и размножению ацинарных, или «гроздевых», клеток млечных протоков. По прошествии критических дней их рост и размножение приостанавливаются, чтобы затем начался новый цикл.

При нарушении геномного сдерживания рост под действием эстрогена не останавливается, и в некоторых случаях врачи сталкиваются с эстроген-зависимыми опухолями груди. В подобной ситуации раковые клетки скоординированным образом оркестрируют выход сюрвивина в цитоплазму, где тот обеспечивает ей долгую и «счастливую» жизнь без апоптозных «тормозов».

Альтура полагает, что специфические блокаторы ферментов, помогающих сюрвивину «выйти в свет», помогут женщинам справиться с опухолями груди. Ингибиторы, которые помогают удерживать сюрвивин в ядре и тем самым стимулировать апоптоз раковых клеток, активно проверяются на лабораторных культурах. Ученым удалось даже выключить ген фермента, снимающего «оковы» сюрвивина, в результате чего последний остается в ядре, а следовательно, повышаются шансы клеточного апоптоза. Но, к сожалению, все это пока не вышло за пределы лаборатории…