Нервный импульс запутался в синапсах

Переплетение нейронов в мозгу – поистине фантастическая картина.
Фото с сайта www.atoute.org

Сегодня ученые ищут конкретные «гены ума». Точность этого поиска потрясает – уже возможно указать их локализацию в хромосомах с точностью до «буквы» ген-кода. Мутантные изменения этих генов приводят к нарушению функций клеточных белков. Взять хотя бы аутизм.

Страдающих им детей в народе называют буками. Сотрудники Медколледжа в Хьюстоне обнаружили три новых хромосомных поражения – нехватки-делеции (deletions, хорошо знакомые по кнопке delete) в 15-й и 16-й хромосомах и дупликация-удвоение в 1-й женской половой хромосоме Х («икс»). Попал под подозрение ген с сокращенным названием SHANK, которое переводится как «голень».

На этот же ген обратили внимание члены большой международной команды из медучреждений Монреаля и Квебека, университета японского г. Чиба и корейского Института биотехнологии г. Дэжона, а также Университета Дж.Гопкинса в Балтиморе. Они обнаружили множество мутаций de novo, приводящих к так называемой несиндромной умственной отсталости (NSID – Non-syndromic Intellectual Disability).

Ученые проанализировали 197 генов у 95 пациентов. Были обнаружены нарушения в генах, отвечающих за синтез синаптических протеинов и рецепторов глютаминовой кислоты. Синапсами называются места контакта нервных клеток, а рецепторы представляют собой протеиновые молекулы, встроенные в клеточную мембрану-оболочку. Они, в частности, улавливают молекулу глютаминовой кислоты, что приводит к генерации нервного импульса. Мутации помимо упомянутого SHANK затрагивают также и ген SYNGAP. Первая часть названия связана со словом «синапс», а вторая – gap – переводится как разрыв, промежуток.

Аномалии двух этих и других генов были обнаружены у шести пациентов, поэтому ученые посмотрели последовательности ДНК еще у 50 человек с NSID, обнаружив у них две дополнительные мутации, нарушающие активность функциональных протеинов. Ни одной из мутаций не было найдено у 285 здоровых контролей. Таким образом, получен первый диагностический набор, с помощью которого можно будет проверять «проблемных» детей.

В дальнейшем число «умных» генов будет только увеличиваться, что позволит давать количественную оценку когнитивных поражений. Они, как известно, закладываются еще в ходе развития плода. Известен белок рилин, без которого невозможно себе представить миграцию нейронов и их послойное расположение в коре. Но рилин представляет собой клеточный «движок», а функцию мозгового навигатора для клеток выполняют белки эфрины. Выключение их генов приводит к сглаживанию извилин и дефектов в строении коры мозга и мозжечка, а также гиппокампа – извилины, лежащей на основании височной доли и являющейся главным хранителем памяти.

Говоря о памяти, нельзя вновь не упомянуть синапсы. Сотрудники Массачусетского технологического института, Гарварда и других бостонских научных учреждений показали, что на формирование памяти влияет такой фермент, как гистон-деацетилаза (НDАС), отщепляющий остатки уксусной кислоты от белков гистонов, на которые наматывается спираль ДНК, и тем самым регулирующий активность генов. Ученые сумели повысить содержание НDАС только в нейронах, в результате чего количество синапсов уменьшилось и формирование памяти у мышей нарушилось. Выключение же гена деацетилазы привело к возрастанию числа синапсов и подхлестыванию памяти. Исследователи надеются, что в будущем удастся восстанавливать память у людей.

В университетах Стамбула и Белфаста, Кембриджа и Ньюкасла, Шеффилда и Йеля у детей в турецкой и двух пакистанских cемьях были обнаружены две мутации гена NDE (Neural Developing Epithelial). Его протеин регулируется киназным ферментом Сdk – Cell-cycle dependent kinase, – переносящим энергоемкие фосфатные группы. NDE необходим для перехода предшественников нервных клеток к митозу, то есть клеточному делению. Мутации приводят к тому, что дети рождаются с микроцефалией, или мозгом размером не более 10% от нормального.

А в двух американских, японской и европейской семьях обнаружили мутации в еще одном гене, регулирующем клеточный цикл будущих нейронов. Ген DNMT также кодирует важный фермент ДНК-метилтрансферазу, который осуществляет трансфер-перенос метильных групп (–СНз), присоединение которых «выключает» активность генов. Наследование мутаций приводит к нарушениям нервной чувствительности, врожденной глухоте и деменции (слабоумию).