Бескрылый ген старения

Страшная болезнь – прогерия (преждевременное старение) связана c мутацией всего лишь одного гена.
Фото Reuters

Язык науки прошлого сложен, поскольку интегрирует много греко-латинских корней, смысла которых мы зачастую не понимаем. Не легче и сегодня, когда терминология опирается на английский вокабуляр, требующий знания нынешней «латыни» международного общения, а также множество сокращений, лишь небольшая часть которых понятна обычному человеку. Взять хотя бы грекоподобное «про-герия» с латинским префиксом, то есть преждевременная старость (хорошо, что мы знаем слово «геронтология»).

Аббревиатура Wnt образована от английского wingless, или «бескрылый». Ген, получивший такое название, был открыт у дрозофилы. Его мутация приводит к отсутствию крыльев у взрослой мухи. Продукт гена – белок, который стимулирует рост и деление клеток, а также их развитие. Сам Wnt в клетку не поступает, но действует через белок бета-катенин, который после получения сигнала извне клетки переходит в ядро. Там во взаимодействии с другим белком Lef (Lymphocyte effector factor) он включает активность соответствующих генов-мишеней. Но вернемся к прогерии.

Одна из наиболее известных ее форм – болезнь Хатчинсона-Гилфорда (НGD – Hutchinson-Gilford Disease), проявляющаяся уже у маленьких детей. У них год жизни идет за десять. Долгие годы ее причину видели в мутациях самых разнообразных генов, однако несколько лет назад ученым вроде бы удалось выявить настоящую причину. Они связали ее с мутацией в гене белка ламина, который необходим для нормального формирования «пленки»-листков (сравни: ламинария, ламинат) ядерной оболочки.

Однако сотрудники Национального института рака, что в вашингтонском пригороде Бетезда, с помощью мышиной модели прогерии доказали, что дело не только в ламине. Модель представляет собой мышат с внесенным в их геном мутантным геном ламина без девятой аминокислоты (LMNdelta9). А в результате нарушается сигнал нормального развития организма, начинающийся с воздействия Wnt на клетки.

Неактивный ламин мешает прохождению бета-катенина в ядро, из-за чего нарушается работа генов синтеза так называемого внеклеточного матрикса – бесклеточной массы различных веществ и протеинов. Все эти протеины давно известны молекулярным онкологам и кардиологам, поскольку они участвуют в нормальном и опухолевом ангиогенезе (образовании сосудов).

После этого неудивительно, что в Национальном институте рака охотно выделили грант на изучение прогерии. Известно, что старение клеток является генетическим механизмом, защищающим их от озлокачествления – первым делом потому, что такие клетки весьма неохотно делятся.

Ученые работали поначалу с эмбриональными фибробластами мышей. Молекулярные и иные характеристики этих клеток давно и хорошо известны. Фибробласты с мутантным ламином быстро стареют, после чего в больших количествах подвергаются запрограммированной клеточной смерти (апоптозу). Неудивительно поэтому, что мутантные мыши быстро теряют волосяной покров, слепнут и страдают от хрупкости костей, а также истончения мышечного слоя легочных артерий, испытывающих максимальное давление пульсовой волны сердца.

Геномное профилирование их клеток выявило «недостачу» активности генов внеклеточного матрикса, о котором говорилось выше. Результаты, полученные на мышах, были подтверждены данными молекулярного анализа двух маленьких пациентов с прогерией. Оказалось, что в ядрах их клеток тоже мало Lef, который необходим для включения того же гена коллагена.

Дело пошло на поправку, когда в среду был добавлен блокатор-ингибитор действия фермента GSK – гликоген-синтаза-киназы. GSK также хорошо известен, поскольку он является блокатором действия Wnt, поэтому ученые действовали по принципу «враг моего врага мой друг». В результате подавления активности естественного блокатора Wnt сигнал стал проходить в ядро, что, в свою очередь, наладило синтез коллагена и других протеинов внеклеточного матрикса, на котором восстановилась способность клеток к делению и повысилась их жизнеспособность. Ученые сделали вывод, согласно которому адресное воздействие на сигнальный путь Wnt способно влиять на организацию ядерной оболочки и восстанавливать ее нормальное функционирование, а также развитие организма.

Подтверждение важной роли матрикса поможет и онкологам, которые знают, что он крайне необходим для «закрепления» клеток. Недаром белки подобного закрепления получили вполне понятное название – интегрины. Нарушение функции последних и «липких» свойств матрикса приводит к тому, что раковые клетки срываются с места, тем самым инициируя процесс метастазирования. Напомним, что гены Wnt и бета-катенина аномально активированы при многих формах опухолей, что лишний раз подчеркивает молекулярную связь процессов старения и опухолевого роста.