Генетические заглушки

Кокаин буквально парализует работу транспортного протеина, но постепенно клетки, синтезирующие допамин, гибнут.
Кадр из фильма Квентина Тарантино "Бульварное чтиво"

Известно, что употребление наркотиков постепенно приводит к утере контроля над их употреблением. Это связано с «отключением» контроля коры головного мозга, осуществляемого его подкорковыми структурами, в частности так называемого полосатого тела (соrpus striatum). Структуры знамениты тем, что их клетки регулируют не только наши движения, но также и наше восприятие удовольствия и кайфа. Все это возможно благодаря возбуждению нервных клеток (нейронов), которое невозможно без включения тех или иных генов. В свою очередь, их включение – экспрессия – невозможно без снятия естественного блока активности. У генов имеется несколько регуляторных систем в виде гормонов и различных протеинов. Однако в последние годы ученые обратили свое внимание в сторону недавно открытых микро-РНК (миР), которые сами по себе не кодируют тех или иных белков, но способны «замалчивать» активность генов-мишеней.

Одна из таких коротких РНК получила название miR-212. У крыс с долгой «историей» употребления кокаина уровень данной РНК в нейронах верхнего отдела полосатого тела резко повышен. Ученые полагают, что именно miR-212 резко усиливает стимулирующее действие наркотика на активаторы генной активности. Но ученых подстерегал еще один сюрприз.

В исследовании принимали участие сотрудники ракового отдела института, поэтому они обратили внимание на то, что miR-212 повышает действие клеточного стимулятора Raf. Этот белок уже два десятилетия знаком молекулярным онкологам, поскольку его ген активирован в клетках многих опухолей человека. Он усиливает сигналы, стимулирующие клеточное деление. Подхлестывание функции гена Raf ведет к активизации соответствующих мишеней в геноме нейронов, в результате чего крысы становятся наркозависимыми.

Одной из таких мишеней является ген белка, выполняющего функцию транспортера допамина. Допамин (или дофамин) крайне важен для поддержания жизнеспособности нервных клеток, отвечающих за мышечные сокращения. Нехватка допамина приводит к нарушению тонкой регуляции, что проявляется у больных паркинсонизмом в дрожании рук и головы. Но допамин отвечает и за кайф, испытываемый человеком после секса и воздействия никотина и алкоголя, а также приема наркотика. Выброс допамина приводит к возбуждению нервных клеток, чем и объясняется наша реакция. Однако для предупреждения перевозбуждения допамин быстро – всего лишь через секунду – «убирается» из окружения нейрона. Этому способствует работа белка-транспортера, который осуществляет обратное всасывание стимулятора.

Поэтому для достижения состояния кайфа доза наркотика должна увеличиваться и увеличиваться, в результате чего человек теряет контроль за ситуацией.

Установление роли miR-212 открывает новые направления в разработке совершенно иных по своему действию терапевтических средств для лечения наркотической зависимости. Сами ученые полагают, что перспективные новые терапии будут основываться на модуляции уровней некодирующих РНК, которые будут снижать тягу человека к тому же кокаину. Определение уровня этих РНК станет количественным показателем аномальной адаптации мозга к окружению человека, «искаженному» присутствием наркотика.