Игорь Лалаянц
Дендритная клетка (голубая) в действии. Фото из журнала PLoS Pathology
Новый подход использует технику определения изменения в гене иммунной защиты человека и обезьян, которые вызывались постоянными «интервенциями» вируса иммунодефицита (ВИЧ). Общие изменения в этом тандеме позволили определить время образования ВИЧ, колеблющееся между 5 и 12 миллионами лет назад. Исходя из этого, можно заключить, что вирус оказался в организме приматов задолго до расхождения предков современного человека и обезьян.
Вывод подкрепляется обнаружением ВИЧ-«сигнатур» в геномах не только человекообразных обезьян, но и значительно более «старых» макак. Вполне возможно, что вирусы иммунодефицита оказывали селективное давление на обезьян, которые в конечном итоге смогли выработать иммунитет к нему. Остается только понять молекулярные механизмы, которые лежат в основе этой невосприимчивости.
С другой стороны, в свете этих удивительных данных все же хотелось бы понять, что делает в организме человека и его геноме ВИЧ. Вот уже два десятка лет постулируется мысль о том, что он крайне важен для удерживания иммунной системы забеременневшей женщины от «сброса» плода, который ей генетически наполовину чужероден. В некоторых случаях этот механизм подавления отторжения плода, как известно, не срабатывает.
Но все это во многом имеет пока теоретический интерес. Врачам же и иммунологам каждый день приходится лечить людей, что также требует понимания связанных с этим вопросов. Известно, что поступивший в организм антиген требует своего опознания и последующего уничтожения с помощью клеток, размножающихся в селезенке. Как и в коже, и в слизистых, а также в различных органах, первый удар патогенов принимают на себя дендритные фагоцитирующие клетки, названные так за свои многочисленные отростки, похожие на дендриты нейронов.
Естественно, что размножение дендритных и иных иммунных клеток происходит из покоящихся стволовых, то есть «юных» клеток. По свидетельству исследователей Ганноверского университета, поместивших свою статью в журнале PNAS («Труды АН США»), созревание стволовых клеток в селезенке происходит под влиянием иммуноглобулинов, то есть антител, синтезируемых В-лимфоцитами. Тем самым открыта еще одна функция этих защитных протеинов иммунной системы. К сожалению, при инфицировании ВИЧ эти защитные механизмы не срабатывают.
Журнал Molecular Therapy опубликовал статью ученых Станфордского университета, в которой он описал создание клеток, способных противостоять вирусу иммунодефицита (лимфоцитов антиретровирусной терапии). Известно, что для проникновения ВИЧ в Т-лимфоцит он использует два клеточных протеина – Т-клеточный рецептор (TСR) и рецептор хемокина. Они пронизывают мембрану клетки и призваны реагировать на разные антигены и белковые сигналы воспаления (хемокины). Ученые создали протеин, который прочно связывается с рецептором хемокина, делая тот резистентным к вирусу.
Второй подход был связан со «склеиванием» трех генов, каждый из которых отвечает за сопротивление ВИЧ. К этому они добавили «дезактивацию» гена одного из рецепторов хемокина с помощью фермента нуклеазы, расщепляющего нуклеиновую кислоту. В результате вирус иммунодефицита утерял «поддержку» изнутри клетки. После этого культуру Т-лимфоцитов, прошедших предварительную ген-модификацию в ходе молекулярного инжиниринга, подвергли атаке смертельно опасного вируса.
В случае с одним из измененных рецепторов хемокина защита от проникновения ВИЧ увеличилась в 1200 раз, а другого – в 1700! Обычные немодифицированные лимфоциты все погибли уже через три недели, что и наблюдается у больных СПИДом.
Ученые осознают, что все не так просто, как кажется, поскольку использованная ими нуклеаза «режет» ДНК не только в гене рецептора хемокина, а и по всему геному, что чревато самыми неожиданными последствиями, в том числе и опухолями. Тем не менее они полагают, что соответствующие регулирующие органы, и в первую очередь Федеральное агентство по контролю лекарств (FDA), позволят им опробовать разработанные методы на клетках, взятых у ВИЧ-инфицированных пациентов. Вполне возможно также, что новую стратегию молекулярного инжиниринга можно будет модифицировать и для лечения других заболеваний иммунной и иных систем, в том числе и раковых заболеваний.
