Почему микробы привыкают к антибиотикам и как с этим бороться

Первооткрыватель пенициллина Александр Флеминг. Почтовая открытка, Science Museum, Лондон

Трудно поверить, что три четверти века назад ученые ничего не знали об антибиотиках. Считается, что первые случаи применения «всемогущего» в то время пенициллина, продукта грибка-кистевика (Penicillum), зафиксированы в Оксфорде и Нью-Джерси. В Англии у констебля случилось заражение, когда он случайно укололся шипом розы. Дело быстро пошло на поправку, но чудо-препарата банально не хватило. По другую сторону океана сепсис возник у матери троих детей, но то был 1942 год, и пенициллин получали уже промышленным способом. Когда английскому ученому Александру Флемингу вручали Нобелевскую премию за создание пенициллина, его вклад в победу сравнивали с несколькими дополнительными дивизиями. (Злые языки при этом утверждали, что столько было возвращено в строй солдат, подцепивших сифилис.)

Сегодня известно около 1000 разновидностей антибиотиков, которые постоянно приходится «усиливать», чтобы преодолеть сопротивление (резистентность) болезнетворных микробов. Таков, например, протеин Mdr, обеспечивающий мультилекарственную резистентность, откуда и его название – Multydrug. Этот фермент есть и в клетках нашей печени, через оболочки которых он выводит токсические вещества. Это, кстати, приводит и к резистентности опухолевых клеток. Однако недавно выяснилось, что все далеко не так просто.

Русский ученый Илья Мечников получил в 1908 году Нобелевскую премию за открытые им макрофаги, буквально поедающие болезнетворные микробы. Сотрудники токийского Института технологии отключили ген одного из стимулирующих воспаление интерлейкинов, в результате чего резко снизилось число макрофагов, а также стволовых регенеративных клеток (макрофаги предупреждают их запрограммированную клеточную смерть). Из этого был сделан вывод, что в некоторых случаях плохая борьба организма с инфекциями может быть связана с проблемами в геноме макрофагов.

Известно, что печень обладает способностью к хорошей регенерации, чему способствует эволюционно консервативный протеин Hnf – ядерный фактор печени. Он представляет собой белок включения генной активности. Сотрудники Университета Дьюка в г. Дарем (США) выяснили, что кишечные микробы могут подавлять активность гена Hfn в клетках слизистой кишечника, тем самым контролируя поведение организма-хозяина, начиная от рыбки и заканчивая мышью.

Ада Йонат, возглавляющая Центр биомолекулярной структуры им. Элен и Милтона Киммельман при Институте Вейцмана в Реховоте, получила в 2009 году Нобелевскую премию по химии за расшифровку атомной структуры рибосомы, синтезирующей в клетке белки, что позволило создать несколько новых антибиотиков. К ней обратились ученые из Университета Монаш в Мельбурне, ищущие «управу» на золотистый стафилококк, вызывающий лихорадку Ближнего Востока (mBio). Вместе они выяснили, что устойчивость микроба возникла в результате нехватки одной аминокислоты в рибосомальном протеине, в результате чего меняется конфигурация «кармана» для молекулы антибиотика. Ученых поразил тот факт, что исчезнувшая аминокислота находится на расстоянии 24 ангстрем (2,4 нанометра) от «кармана», что далековато по молекулярным масштабам. Свое открытие авторы охарактеризовали как «неортодоксальный механизм резистентности».

Первые антибиотики нарушали включение белков в микробную оболочку. Однако несколько лет назад было выяснено, что недавно открытый графен (углеродная пленка толщиной в 1 атом) тоже действует разрушающим образом на оболочки палочек и кокков. Сотрудники IBM использовали для характеристики этого процесса свой суперкомпьютер Blue Gene («Синий ген»). Они показали, что графеновая пленка входит вертикально в мембрану, проводя сквозь нее молекулу антибиотика, который и убивает микробную клетку. Так что вполне может статься, что IBM вслед за графеновыми чипами начнет производить и антибиотики принципиально нового поколения.