Волшебные пули в помощь онкологам

Создание биоаналогов – столь же трудоемкий процесс, что и создание лекарств. Фото Reuters

Совсем недавно главными врагами человека были инфекции. Не то чтобы сейчас инфекции окончательно побеждены, но существенно сдали позиции – главные враги и причины гибели большинства людей, во всяком случае в цивилизованных странах, уже не микробы. На первый план выдвинулись раковые клетки. Бороться с ними оказалось бесполезно.

Когда-то говорили, что ученому, который откроет средство от рака, поставят золотой памятник. Потом стало понятно, что тотального средства от рака не существует: рак – болезнь многоликая и многовидовая. Бороться с ним, однако, можно, отдельные виды рака – и чем дальше, тем больше – поддаются лечению.

Трудно сказать, в какой области медицины достигнуты за последние годы большие успехи, чем в онкологии. Сейчас борьба переместилась на клеточный уровень, идет поиск белков, которые способствуют перерождению клетки в злокачественную. Новую эру открыло применение моноклональных антител, которые называют волшебными пулями.

Дело в том, что поврежденная иммунная система не различает доброкачественные и злокачественные клетки, поэтому раковые клетки могут беспрепятственно размножаться. А моноклональные антитела прикрепляются к антигенам, содержащимся на мембране злокачественных клеток, делая их тем самым «видимыми» для нормальных защитных механизмов, и система иммунитета начинает бороться с ними.

Разработка новых лекарств на основе моноклональных антител – сложнейшая задача. Занимаются этим во многих странах. Один из крупнейших, если не самый крупный исследовательский центр, где половина научной деятельности приходится на онкологию, – Genentech в Калифорнии, по соседству с Кремниевой долиной. Он считается первой биохимической компанией и был основан в 1976 году, когда Герберт Бойер, открывший рекомбинантную ДНК, сумел заинтересовать своим открытием бизнесмена Роберта Свонсона, и тот дал под это деньги. Классическая американская история успеха. Кстати, Герберт Бойер еще и генно-инженерный инсулин создал. Сейчас ему – 80, но он продолжает исследования. Весь Сан-Франциско мечтает работать в Genentech.

Научные достижения здесь претворяются в разработку лекарств. Исследования проводятся в области терапии, онкологии, иммунологии, неврологии, инфекционных заболеваний. Примерно половина исследований приходится на онкологию, отдельная часть – онкоиммунология.

«При создании лекарств на основе моноклональных антител прежде всего требуется определить мишень, на которую должна быть направлена их атака», – рассказал микробиолог Пол Бейзи, вице-президент и руководитель производственной площадки Genentech. Мишень – это белок, играющий ключевую роль в развитии заболевания. Мишень должна быть легко доступна извне, так как лекарство поступает в клетку из общего кровотока, «наблюдаема» для антитела при помощи специальных «антенн» и удобно развернута, желательно на поверхности клетки.

«Когда мишень определена, само лекарство должно безошибочно определять именно ее из всего многообразия белков, находящихся на поверхности больных и здоровых клеток. Иными словами, подходить к своей мишени, как ключ к замку», – объясняет Пол Бейзи. Чтобы достичь такой точности связывания и специфичности узнавания, необходима ювелирно выверенная структура самого лекарства – антитела.

Антитело – это сложная белковая молекула, в структуре которой есть неизменные области и вариабельные, изменяющиеся. Эти вариабельные участки «набираются» определенным образом в природе из участков генома – V-фрагментов (variable regions) и подходят к своей мишени, как ключ к замку, четко выверенными «бороздками» – вариабельными участками к молекуле мишени.

Создание правильного слепка для «ключа», который можно будет запустить в лекарственное производство, – трудоемкий и долгий процесс, требующий многократных повторений, усилий многих специалистов. Структурные биологи считывают и выверяют структуры как самого терапевтического антитела («ключа»), так и комплекса взаимодействующих молекул – белка-мишени и терапевтического антитела («ключа с бороздками в замке»). Генетики и молекулярные биологи «собирают» антитело по кусочкам и проверяют его правильность для данной мишени. Биохимики подбирают методы и условия такого выделения и очистки терапевтических молекул, которое обеспечит им в конечном итоге правильное сворачивание в окончательную структуру.

Процесс разработки современных лекарственных средств на основе моноклональных антител занимает годы. Очень долго продолжаются клинические испытания, исследование безопасности нового препарата. Сократить эти испытания нельзя.

Понятно, что хочется ускорить этот процесс, удешевить новые препараты, создать их биоаналоги. Насколько это возможно? «Для создания полноценного, эффективного и безопасного биоаналога необходим столь же трудоемкий процесс, как для создания оригинального препарата», – отвечает Пол Бейзи. Вряд ли кто-нибудь будет этим заниматься – нет экономического смысла. Простой путь: чтобы удешевить, надо упростить. К чему приводит такое упрощение? Если вернуться к сравнению моноклонального антитела с ключом, то, конечно, любой мастер способен сделать ключ по заготовке для отливки. Такой ключ может заесть в замке или он войдет в замочную скважину, но не откроет дверь. Ну в конце концов замок можно и взломать. И тут сравнение заканчивается. С больными такой номер не пройдет – лечение будет бессмысленным. Желающим создать биоаналог (с моноклональными антителами это в принципе невозможно) целесообразней попытаться разработать новый эффективный препарат, считает Пол Бейзи. Если для этого есть творческие силы и финансовые возможности, добавим мы.

Сан-Франциско–Москва